Monografía farmacológica: Raltegravir

Esta monografía clínica está diseñada como una herramienta de consulta rápida para profesionales de la salud, detallando la farmacocinética, posología y perfil de seguridad del Raltegravir, un fármaco antirretroviral fundamental en el manejo de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre: Raltegravir.

Principales usos: Es un fármaco antirretroviral indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes adultos, adolescentes y niños. También posee demostrada eficacia in vitro frente al Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 2 (VIH-2). Su uso clínico está indicado siempre en combinación con otros agentes antirretrovirales. Es particularmente útil en pacientes que ya han recibido tratamiento previo y presentan evidencia de replicación viral activa a pesar de la terapia en curso, y destaca como uno de los agentes de elección recomendados para su uso durante el embarazo.

2. Tipos

El principio activo se formula como Raltegravir potásico (una sal de potasio de raltegravir). Funcionalmente, pertenece a la familia farmacológica de los Inhibidores de la Transferencia de las Hebras de la Integrasa (InSTI o INSTI, por sus siglas en inglés para Integrase Strand Transfer Inhibitors).

3. Tiempos: a) tiempo de absorción b) vida media c) tiempo de aclaramiento

a) Tiempo de absorción: Su absorción es rápida a nivel del tracto gastrointestinal. El tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax o Cmax) fluctúa entre 1 a 3 horas posteriores a su ingestión oral. El estado de equilibrio farmacocinético en la sangre se logra aproximadamente a los 2 días de iniciar la pauta de administración de dos veces al día. Aunque su biodisponibilidad absoluta en humanos no se ha determinado completamente, su absorción no depende de manera estricta del consumo de alimentos, si bien las comidas con un alto contenido graso pueden incrementarla.

b) Vida media: El fármaco presenta una curva de eliminación bifásica. Posee una vida media de fase inicial (fase beta) de un promedio de 1 hora, seguida de una vida media de eliminación terminal aparente de aproximadamente 9 horas.

c) Tiempo de aclaramiento: El aclaramiento o depuración principal del organismo se lleva a cabo en el hígado mediante biotransformación metabólica por glucuronidación. Este proceso es mediado específicamente por la enzima Uridina Difosfato Glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1). Una vez metabolizado, se excreta un 51% a través de las heces y un 32% en la orina (detectándose tanto como fármaco intacto como en forma de raltegravir-glucurónido). Un dato farmacocinético crucial es que este medicamento no utiliza la vía del sistema enzimático del Citocromo P450 (CYP450) para su aclaramiento.

4. Presentaciones y gramaje

• Comprimidos recubiertos con película de 400 mg (formulados como raltegravir potásico).
• Comprimidos recubiertos con película de 600 mg.
• Comprimidos masticables de 25 mg y 100 mg.

Nota clínica de precaución: Las distintas formulaciones disponibles (masticables vs. recubiertas) no poseen bioequivalencia directa y exhiben perfiles farmacocinéticos diferentes. Por lo tanto, no se deben sustituir los comprimidos masticables por los recubiertos de forma directa en un intento de calcular la misma dosis. Además, es importante destacar que los comprimidos masticables contienen fenilalanina.

5. Dosis en adultos y niños

A continuación, se detalla la posología recomendada según la presentación farmacológica y la población objetivo:

Población y Peso Corporal	Presentación y Gramaje	Dosis Recomendada y Frecuencia
Adultos y adolescentes (peso $\ge$ 25 kg)	Comprimidos recubiertos 400 mg	400 mg por vía oral, dos veces al día (cada 12 horas).
Adultos y adolescentes (peso $\ge$ 40 kg)	Comprimidos recubiertos 600 mg	1,200 mg por vía oral, una vez al día (es decir, tomar 2 comprimidos de 600 mg juntos en una sola toma).
Niños (11 a < 14 kg)	Comprimidos masticables (25 mg / 100 mg)	75 mg por vía oral, dos veces al día.
Niños (14 a < 20 kg)	Comprimidos masticables (25 mg / 100 mg)	100 mg por vía oral, dos veces al día.
Niños (20 a < 28 kg)	Comprimidos masticables (25 mg / 100 mg)	150 mg por vía oral, dos veces al día.
Niños (28 a < 40 kg)	Comprimidos masticables (25 mg / 100 mg)	200 mg por vía oral, dos veces al día.
Niños ($\ge$ 40 kg)	Comprimidos masticables (25 mg / 100 mg)	300 mg por vía oral, dos veces al día (Nota: Esta es la dosis máxima pediátrica para esta presentación).

Observación: Los comprimidos masticables no están recomendados ni estudiados para su uso rutinario en la población adulta.

6. Mecanismo de acción

El raltegravir actúa inhibiendo directamente la actividad catalítica de la enzima integrasa, una proteína esencial codificada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1) necesaria para la replicación viral. El fármaco se enlaza de manera selectiva al centro catalítico de esta enzima, interfiriendo específicamente en el tercer y último paso de la integración del provirus viral: la transferencia de cadena.

Al bloquear la transferencia de hebras, evita la inserción (o integración) de enlaces covalentes del genoma del virus (el cual ya fue inversamente transcrito) dentro del genoma de Ácido Desoxirribonucleico (ADN) de la célula humana huésped. Sin esta integración, el genoma viral queda incapacitado para dirigir la producción de nuevas partículas virales infecciosas, bloqueando irreversiblemente la infección de la célula y deteniendo la propagación de la enfermedad. Gracias a este mecanismo de acción único, el raltegravir conserva su eficacia terapéutica contra variantes de virus que han desarrollado resistencia cruzada a otras familias de fármacos antirretrovirales.

7. Efectos secundarios

El medicamento cuenta con un excelente perfil de tolerancia en la mayoría de los pacientes, y su toxicidad clínica general se considera extraordinariamente pequeña. Los efectos secundarios (eventos leves a moderados asociados a la tolerabilidad) incluyen:

• Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento y flatulencia.
• Neurológicos: Dolor de cabeza (cefalea), mareos y vértigo.
• Sistémicos: Fatiga generalizada (astenia), fiebre, sudoración excesiva (hiperhidrosis) y prurito leve.
• Musculares: Dolores musculares.
• Alteraciones de laboratorio: Aumento transitorio de los niveles séricos de amilasa y enzimas aminotransferasas.

8. Efectos adversos

Existen reacciones inusuales pero severas que ameritan una vigilancia médica estricta y, en la mayoría de los casos, la suspensión clínica del fármaco:

• Musculoesqueléticos: Elevación significativa de la enzima Creatina Fosfocinasa (CPK), que conlleva riesgo de debilidad muscular, miopatía y rabdomiólisis. Debe prescribirse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de trastornos musculares.
• Dermatológicos y de Hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad sistémica (exantema pruriginoso acompañado de síntomas constitucionales y posible disfunción de órganos). Existe riesgo de reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales como el Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET).
• Hepatobiliares: Exacerbación grave de las enzimas transaminasas hepáticas, con riesgo latente de disfunción o fallo hepático. Este riesgo es especialmente elevado en pacientes coinfectados con los virus de la Hepatitis B o Hepatitis C.
• Inmunológicos: Aparición del Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmunitaria (SIRI o IRIS), el cual desencadena una respuesta inflamatoria agresiva frente a patógenos oportunistas preexistentes que se encontraban asintomáticos o latentes (tales como el citomegalovirus o el hongo Pneumocystis carinii).
• Osteoarticulares: Casos de osteonecrosis, manifestados mediante dolor, rigidez articular y dificultad significativa para el movimiento.
• Psiquiátricos: Exacerbación de trastornos como la depresión, así como aparición de ideación y conductas suicidas (requiere monitoreo estrecho en pacientes con historial psiquiátrico previo).
• Oncológicos: Se ha mencionado un aumento del riesgo de desarrollo de cáncer en reportes aislados a nivel institucional.

9. Toxicidad y manejo

Toxicidad y Sobredosis: El raltegravir es un fármaco con un margen de seguridad amplio. Hasta la fecha, la literatura clínica no define un antídoto específico, una dosis tóxica letal estandarizada, ni un síndrome tóxico clínico específico en humanos.

Manejo Clínico:

• Medidas de soporte: El manejo se centra primordialmente en medidas de soporte general. El pilar del tratamiento es la descontinuación inmediata y definitiva del fármaco si el paciente presenta evidencia de reacciones de hipersensibilidad grave o erupciones cutáneas que vengan acompañadas de síntomas sistémicos.
• Descontaminación: Se recomienda remover activamente el material no absorbido del tracto gastrointestinal (por ejemplo, mediante la administración de carbón activado), siempre que la ingestión tóxica sea reciente. La hemodiálisis no se recomienda como medida de rescate de primera línea ni es útil, ya que el fármaco se une de manera muy importante a las proteínas plasmáticas (aproximadamente en un 83%).
• Monitorización Médica: Se debe instaurar una vigilancia clínica continua que incluya la monitorización de los electrolitos séricos del paciente (debido a que la formulación es una sal de potasio), la toma de un electrocardiograma (ECG), y el control riguroso de las pruebas de función hepática y de daño muscular (enzima Creatina Fosfocinasa – CPK).

Ajustes e Interacciones Farmacológicas de Cuidado:

• Metabolismo y Citocromo: No requiere ajustes severos por interacciones con el sistema del Citocromo P450 (CYP450), ya que no interactúa con esta vía enzimática.
• Fenilcetonuria: Las tabletas masticables requieren manejo precautorio y pueden ser perjudiciales en pacientes diagnosticados con fenilcetonuria, debido a su contenido de fenilalanina.
• Inductores e inhibidores de UGT1A1: Dado que se metaboliza primariamente por la enzima Uridina Difosfato Glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1), se debe monitorizar de cerca si se combina con medicamentos inductores fuertes de esta enzima, como la rifampicina (en cuyo caso, se documenta que la dosis de raltegravir debe duplicarse a 800 mg dos veces al día). Por el contrario, la combinación con medicamentos inhibidores de esta enzima, como el atazanavir, puede elevar las concentraciones plasmáticas del raltegravir.