Ficha de referencia rápida
1. Nombre del Medicamento y Principales Usos
Nombre genérico: Clonazepam
Nombre comercial de referencia: Rivotril (Roche)
Otros nombres comerciales en México: Clonazepam Tempus, Klodex, entre otros genéricos
Clasificación ATC (Anatómica, Terapéutica, Química): N03AE01
Grupo farmacológico: Benzodiacepina de acción prolongada con actividad predominantemente anticonvulsivante
Clasificación terapéutica: Anticonvulsivo y ansiolítico
Categoría de riesgo en el embarazo según la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos): Categoría D (las benzodiacepinas individuales han sido asignadas a categoría D o X por la FDA en términos del riesgo durante el embarazo)
Nota regulatoria: En México, el clonazepam es un medicamento sujeto a prescripción médica con receta especial. Se clasifica como psicótropo.
El clonazepam es una benzodiacepina de acción prolongada que, en una base de miligramos, es uno de los agentes anticonvulsivos más potentes conocidos. Su perfil farmacológico lo convierte en una herramienta versátil tanto en neurología como en psiquiatría.
Indicaciones aprobadas
a) Epilepsia (indicación principal aprobada):
El clonazepam tiene eficacia documentada en el tratamiento de crisis de ausencia típicas (antes llamadas petit mal), crisis de ausencia atípicas (como las que se observan en el síndrome de Lennox-Gastaut), crisis mioclónicas y crisis atónicas (síndrome de caída). También se emplea como agente de segunda línea en espasmos infantiles (síndrome de West), como agente de tercera línea en crisis tónico-clónicas generalizadas, como coadyuvante en crisis parciales simples y complejas, y en el manejo del status epiléptico en todas sus manifestaciones clínicas.
b) Trastorno de pánico con o sin agorafobia.
Usos fuera de indicación aprobada (off-label)
Entre las aplicaciones fuera de indicación aprobada se incluyen el síndrome de piernas inquietas, trastornos de ansiedad (trastorno de ansiedad generalizada y fobia social), acatisia inducida por antipsicóticos, reacciones catatónicas agudas, mioclonía esencial y segmentaria, y temblor distónico.
Aplicaciones generales de las benzodiacepinas
Dentro de las aplicaciones generales de las benzodiacepinas como grupo farmacológico se incluyen estados de ansiedad aguda, ataques de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, insomnio y otros trastornos del sueño, relajación del músculo esquelético, como adjuvante en anestesia y en trastornos convulsivos.
2. Tipos
El clonazepam es un único principio activo. No se describen subtipos del fármaco. Sin embargo, se presenta en diferentes formas farmacéuticas que permiten flexibilidad en la dosificación:
a) Tabletas (comprimidos) orales:
Se dispone de tabletas de 0.5 miligramos y tabletas de 2 miligramos. Las tabletas de 0.5 miligramos pueden dividirse en mitades iguales. Las tabletas de 2 miligramos pueden dividirse en mitades o cuartos iguales (comprimidos birranurados o con ranura en cruz), lo que facilita el ajuste fino de la dosificación.
b) Solución oral (gotas):
Se presenta en solución oral de 2.5 miligramos por mililitro. Cada mililitro equivale aproximadamente a 25 gotas; por lo tanto, cada gota contiene aproximadamente 0.1 miligramos de clonazepam. Las gotas deben mezclarse con agua, té o jugo de frutas y administrarse con cuchara. Nunca deben administrarse directamente del frasco a la boca.
c) Solución inyectable (uso hospitalario):
Se presenta como concentrado para solución inyectable de 1 miligramo por mililitro, en presentación de 1 mililitro con su disolvente. Se utiliza principalmente para el manejo del status epiléptico por vía intravenosa, bajo monitorización de la respiración y la presión sanguínea.
Contexto dentro de las benzodiacepinas: El clonazepam pertenece al grupo de las benzodiacepinas junto con alprazolam, clorazepato, clordiazepóxido, diazepam, estazolam, flurazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam, quazepam, temazepam y triazolam, entre otros.
3. Tiempos (Farmacocinética)
a) Tiempo de absorción
El clonazepam se absorbe de forma rápida y casi completa por el tracto gastrointestinal por vía oral.
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Vida media de absorción | Aproximadamente 25 minutos |
| Concentración plasmática máxima (Tmáx) con tabletas | Entre 1 y 4 horas después de la administración oral |
| Concentración plasmática máxima con solución oral (gotas) | Ligeramente más rápido que con tabletas |
| Biodisponibilidad absoluta por vía oral | Aproximadamente 90% (rango reportado de 82% a 98%, con variabilidad interindividual) |
| Efecto de los alimentos | La ingesta de alimentos no modifica significativamente la proporción ni la cantidad total absorbida |
| Inicio de la acción farmacológica oral | Entre 20 y 60 minutos |
| Duración del efecto de una dosis única oral en niños | De 6 a 8 horas |
| Duración del efecto de una dosis única oral en adultos | De 8 a 12 horas |
b) Vida media de eliminación
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Vida media promedio | De 30 a 40 horas (rango amplio reportado: de 19 a 50 horas en adultos; rango global incluyendo otras fuentes: 12 a 56 horas) |
| Relación con la dosis | La vida media es independiente de la dosis administrada |
| En niños y adolescentes | La cinética de eliminación es comparable a la observada en adultos |
| En recién nacidos | Los valores de vida media de eliminación se encuentran en el mismo orden de magnitud que los reportados en adultos, aunque los valores de depuración dependen de la edad posnatal |
| En ancianos | No se ha estudiado formalmente; se recomienda usar la dosis más baja posible por riesgo de acumulación |
| En insuficiencia renal | No se requiere ajuste de dosis (la enfermedad renal no afecta la farmacocinética del clonazepam) |
| En insuficiencia hepática | No se ha investigado formalmente. No se debe usar en insuficiencia hepática grave. Usar dosis mínimas en insuficiencia hepática leve a moderada |
c) Tiempo de aclaramiento (depuración)
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Depuración (aclaramiento) plasmático | 55 mililitros por minuto |
| Metabolismo | Extenso en el hígado por reducción del grupo nitro (vía citocromo P450, isoenzima CYP3A4) |
| Metabolito principal | 7-amino-clonazepam (farmacológicamente inactivo); también se forma 7-acetamido-clonazepam por N-acetilación y se produce hidroxilación en la posición C-3 |
| Excreción renal | Entre el 50% y el 70% de la dosis se excreta en la orina como metabolitos (compuestos libres y conjugados como glucurónidos y sulfatos) |
| Excreción fecal | Entre el 10% y el 30% se elimina en heces como metabolitos |
| Excreción renal del fármaco inalterado | Generalmente menos del 2% de la dosis administrada |
| Eliminación total de una dosis marcada | En un plazo de 4 a 10 días se elimina entre el 50% y 70% de la radiactividad total |
| Unión a proteínas plasmáticas | Entre 82% y 86% |
| Volumen de distribución | 3 litros por kilogramo |
| Distribución tisular | Se distribuye rápidamente a diversos órganos y tejidos, con preferencia por la fijación en estructuras lipoideas |
| Barrera placentaria | Atraviesa la barrera placentaria |
| Leche materna | Se excreta en la leche materna (relación leche/sangre de 0.33) |
Datos sobre el estado estacionario
Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario con régimen de una vez al día son aproximadamente 3 veces mayores que las alcanzadas con una dosis única. Las relaciones de acumulación para regímenes de 2 y 3 veces al día son de 5 y 7 respectivamente. Con un régimen de 2 miligramos tres veces al día por vía oral, la concentración plasmática en estado estacionario promedia 55 nanogramos por mililitro. La concentración plasmática anticonvulsivante objetivo se encuentra entre 20 y 70 nanogramos por mililitro. La relación concentración plasmática-dosis es lineal.
4. Presentaciones y Gramaje
Presentaciones disponibles en México
| Forma farmacéutica | Concentración | Presentación |
|---|---|---|
| Tabletas orales | 0.5 miligramos | Caja con 30 tabletas (divisibles en mitades) |
| Tabletas orales | 2 miligramos | Caja con 30 tabletas (birranuradas, divisibles en cuartos) |
| Solución oral (gotas) | 2.5 miligramos por mililitro | Frasco con 10 mililitros |
| Solución inyectable (uso hospitalario) | 1 miligramo por mililitro | Ampolleta de 1 mililitro con disolvente |
Nota: Las presentaciones pueden variar según el fabricante (Rivotril de Roche, genéricos de Psicofarma, Pharmalife, entre otros). Las tabletas de 2 miligramos suelen ser birranuradas (divisibles en cuartos). La solución inyectable está indicada principalmente para el status epiléptico y es de uso intrahospitalario.
5. Dosis en Adultos y Niños
Principio fundamental: Las dosis deben individualizarse según respuesta clínica, tolerancia y edad del paciente. Se debe iniciar siempre con dosis bajas y aumentar gradualmente. La sedación es prominente, en especial al comienzo de la terapia, por lo que las dosis iniciales deben ser pequeñas. Las dosis máximas toleradas suelen estar en el rango de 0.1 a 0.2 miligramos por kilogramo por día. Pueden ser necesarias muchas semanas de incremento gradual de la dosis diaria para alcanzar esta dosificación en algunos pacientes. El tratamiento NO debe suspenderse de forma abrupta; debe retirarse de forma gradual.
A) Dosis para epilepsia
| Grupo de edad | Dosis inicial | Incrementos | Dosis de mantenimiento | Dosis máxima |
|---|---|---|---|---|
| Lactantes y niños menores de 10 años (o hasta 30 kilogramos de peso) | 0.01 a 0.03 miligramos por kilogramo por día, divididos en 2 o 3 tomas | 0.25 a 0.5 miligramos cada 72 horas | 0.1 miligramos por kilogramo por día | 0.2 miligramos por kilogramo por día |
| Niños y adolescentes de 10 a 16 años | 1 a 1.5 miligramos por día, divididos en 2 o 3 tomas | 0.25 a 0.5 miligramos cada 72 horas | 3 a 6 miligramos por día | Interpolada entre dosis pediátrica y adulto |
| Adultos y adolescentes mayores de 16 años (mayores de 30 kilogramos) | No más de 1.5 miligramos por día, divididos en 3 tomas | 0.5 miligramos cada 72 horas | 3 a 6 miligramos por día, divididos en 2 o 3 tomas | 20 miligramos por día (dosis que nunca debe superarse) |
| Ancianos y pacientes debilitados | Usar la dosis más baja posible | Incrementos más pequeños y lentos | La dosis eficaz más baja posible | Individualizar |
B) Dosis para trastorno de pánico
| Grupo de edad | Dosis inicial | Incrementos | Dosis objetivo | Dosis máxima |
|---|---|---|---|---|
| Adultos | 0.25 miligramos dos veces al día | 0.125 a 0.25 miligramos dos veces al día, cada 3 días | 1 miligramo por día (basada en estudios de dosis fija) | 4 miligramos por día |
| Niños y adolescentes menores de 18 años | No se han establecido la eficacia y seguridad para esta indicación | No aplica | No aplica | No aplica |
C) Dosis para síndrome de piernas inquietas (uso off-label)
| Grupo de edad | Dosis recomendada |
|---|---|
| Adultos | 0.5 miligramos tres veces al día, o bien 0.5 miligramos por la tarde y 0.5 miligramos 30 minutos antes de acostarse |
| Ancianos | Mismas dosis que adultos, con posible reducción según tolerancia |
D) Equivalencias de la solución oral (gotas) para dosificación
Cada mililitro de solución contiene 2.5 miligramos de clonazepam. Cada gota contiene aproximadamente 0.1 miligramos de clonazepam. Un mililitro equivale aproximadamente a 25 gotas, dependiendo del gotero.
| Dosis deseada | Número aproximado de gotas |
|---|---|
| 0.25 miligramos | 2 a 3 gotas |
| 0.5 miligramos | 5 gotas |
| 1 miligramo | 10 gotas |
| 1.5 miligramos | 15 gotas |
| 2 miligramos | 20 gotas |
| 2.5 miligramos | 25 gotas (1 mililitro) |
Las gotas deben mezclarse con agua, té o jugo de frutas antes de su administración.
E) Solución inyectable (status epiléptico, uso intrahospitalario)
| Parámetro | Adultos | Niños |
|---|---|---|
| Vía de administración | Intravenosa lenta | Intravenosa lenta |
| Dosis | 1 miligramo | 0.5 miligramos |
Se debe monitorizar la respiración y la presión arterial durante la administración.
Consideraciones especiales de dosificación
En insuficiencia renal no se requiere ajuste de dosis. En insuficiencia hepática leve a moderada se debe usar la dosis más baja posible. En insuficiencia hepática grave está contraindicado el uso del clonazepam por riesgo de encefalopatía hepática. Se recomienda no utilizar por periodos mayores a 2 a 4 semanas como ansiolítico por el riesgo de tolerancia y dependencia. La discontinuación debe ser siempre gradual para evitar síndrome de abstinencia y rebote de crisis convulsivas.
6. Mecanismo de Acción
El clonazepam pertenece a la familia de las benzodiacepinas y actúa como modulador alostérico positivo del receptor GABA-A (receptor del ácido gamma-aminobutírico tipo A).
Mecanismo detallado paso a paso
Paso 1: Unión al receptor. Las benzodiacepinas se unen a un sitio específico (sitio benzodiacepínico) del receptor GABA-A, que es un receptor ionotrópico formado por un canal de cloro (ion cloruro). Este sitio de unión se encuentra en la interfaz entre las subunidades alfa y gamma del receptor.
Paso 2: Cambio conformacional. La unión del clonazepam al sitio benzodiacepínico no activa directamente el receptor. En cambio, produce un cambio conformacional alostérico que aumenta la frecuencia de apertura del canal de cloro en respuesta al GABA (ácido gamma-aminobutírico) endógeno. Es decir, potencia el efecto inhibitorio del GABA sin sustituirlo.
Paso 3: Hiperpolarización neuronal. Al aumentar la frecuencia de apertura del canal, se incrementa el ingreso de iones cloruro (carga negativa) al interior de la neurona, lo que produce una hiperpolarización de la membrana neuronal. Esto hace que la neurona sea menos excitable y menos propensa a generar potenciales de acción.
Paso 4: Inhibición postsináptica. Este mecanismo se produce predominantemente a nivel de la inhibición postsináptica mediada por GABA.
Especificidad por subunidades
Las benzodiacepinas interactúan principalmente con los receptores cerebrales GABA-A en los que las subunidades alfa (1, 2, 3 y 5) tienen un residuo de histidina conservado en el dominio N-terminal. Estudios con roedores genéticamente modificados sugieren que las subunidades alfa-1 median la sedación, la amnesia y los efectos atáxicos, mientras que las subunidades alfa-2 y alfa-3 participan en las acciones ansiolíticas y relajantes musculares.
Diferencia con los barbitúricos
A diferencia de los barbitúricos, que aumentan la duración de las aperturas de los canales de cloruro, las benzodiacepinas como el clonazepam facilitan la frecuencia de apertura del canal. Esta diferencia farmacológica explica en parte el mayor índice terapéutico de las benzodiacepinas respecto a los barbitúricos.
Efectos farmacológicos resultantes
Los efectos clínicos son depresores y dependientes de la dosis en el sistema nervioso central. Incluyen efecto anticonvulsivante (el más destacado del clonazepam), efecto ansiolítico, efecto sedante e hipnótico, efecto miorrelajante (relajante muscular) y amnesia anterógrada. A dosis elevadas, pueden producir anestesia, coma y depresión respiratoria.
Posible modulación serotoninérgica
Algunos estudios en modelos animales sugieren que el clonazepam ejerce cierto efecto modulador sobre la serotonina, lo cual podría contribuir a su eficacia en trastornos de ansiedad y pánico, aunque este mecanismo no está completamente esclarecido en humanos.
Efectos electroencefalográficos
Desde el punto de vista electroencefalográfico, el clonazepam disminuye rápidamente muchos tipos de actividad paroxística, incluyendo descargas de puntas y ondas en crisis de ausencia típicas, ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, y puntas de localización temporal u otra localización. El clonazepam elimina de forma más consistente las alteraciones electroencefalográficas generalizadas que las focales.
Nota sobre tolerancia farmacológica
Tras un uso prolongado puede desarrollarse tolerancia farmacológica al clonazepam, lo que implica que el paciente necesitaría dosis mayores para obtener el mismo efecto terapéutico. No se debe suponer que el grado de tolerancia es idéntico para todos los efectos farmacológicos.
7. Efectos Secundarios
Los efectos secundarios son aquellos no deseados pero previsibles, derivados del mecanismo de acción del fármaco. Son frecuentes y afectan principalmente al sistema nervioso central. En la mayoría de los casos son una prolongación de la acción farmacológica del medicamento. Aproximadamente el 50% de los pacientes experimenta somnolencia transitoria durante los primeros días de tratamiento. Estos efectos suelen ser transitorios y tienden a disminuir espontáneamente con el tiempo o con una reducción de la dosis.
Efectos secundarios frecuentes (afectan a más del 10% de los pacientes)
Somnolencia y sedación (es el efecto secundario más prominente, en especial al comienzo de la terapia), cansancio y astenia (fatiga), mareo, ataxia (incoordinación muscular, especialmente marcada en ancianos), hipotonía o debilidad muscular, reflejos enlentecidos, y disminución de la concentración y la atención.
Efectos secundarios comunes (afectan entre el 1% y el 10% de los pacientes)
Cefalea, confusión, amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos recientes, dependiente de la dosis), depresión, disfasia o disartria (dificultad en el habla), cambios en la libido, temblor, náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, sequedad de boca, dolor epigástrico, incontinencia urinaria o retención urinaria, y visión borrosa o diplopía (visión doble).
Efectos secundarios en niños pequeños y lactantes
En esta población se ha observado hiperproducción salival y de secreciones bronquiales (es importante mantener la permeabilidad de las vías respiratorias), casos aislados de pubertad precoz incompleta (reversible), y una mayor sensibilidad a los efectos sobre el sistema nervioso central en comparación con los adultos.
Deterioro psicomotor
El clonazepam afecta la ejecución de tareas que requieren atención mental y coordinación motora. Esto es especialmente relevante para la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.
Depresión ventilatoria
Aunque puede producirse apnea transitoria tras administración intravenosa rápida de benzodiacepinas, especialmente combinada con opioides, la depresión respiratoria mínima es un efecto dependiente de la vía y la velocidad de administración. La depresión respiratoria severa puede ocurrir si se administran junto con opioides.
8. Efectos Adversos
Los efectos adversos son aquellos que, además de ser no deseados, implican una reacción de mayor gravedad clínica o de naturaleza paradójica. La toxicidad del clonazepam es similar a la del diazepam.
Reacciones paradójicas
Son más frecuentes en pacientes psiquiátricos y niños hiperactivos; se recomienda discontinuar el tratamiento si aparecen. Incluyen excitabilidad e irritabilidad, comportamiento agresivo y hostilidad, agitación y nerviosismo, ansiedad, alteraciones del sueño, pesadillas y sueños vívidos, hiperreflexia, manía y euforia, espasticidad muscular, y ataques de rabia.
Desinhibición del comportamiento
Puede ocurrir con cualquier medicamento sedante-hipnótico. Está más claramente asociada con el uso de dosis muy altas y con el nivel de pretratamiento de la hostilidad del paciente. Puede manifestarse como euforia, raciocinio alterado y pérdida del autocontrol.
Efectos adversos hepáticos (ocasionales)
Hepatitis, ictericia y disfunción hepática.
Efectos adversos dermatológicos (ocasionales)
Urticaria, prurito, dermatitis, erupción cutánea, pérdida transitoria del cabello y cambios en la pigmentación. Las reacciones de hipersensibilidad, incluidas erupciones cutáneas, ocurren en ocasiones con la mayoría de los medicamentos de esta clase.
Efectos adversos hematológicos (raros)
Leucopenia (disminución de glóbulos blancos), agranulocitosis, anemia, trombocitopenia (disminución de plaquetas) y eosinofilia.
Efectos adversos cardiovasculares (poco frecuentes)
Bradicardia e hipotensión.
Efectos adversos endocrinos (muy raros)
Desarrollo reversible de características sexuales secundarias prematuras en niños (pubertad precoz incompleta).
Efectos adversos relacionados con el uso prolongado
Tolerancia farmacológica: Pérdida de eficacia terapéutica con el uso prolongado. Se produce en grados variables con respecto a muchos de los efectos farmacológicos.
Dependencia física y psicológica: Puede aparecer en un plazo de 1 a 2 semanas de uso continuo. Con el uso prolongado, en especial si se aumentan las dosis, puede desarrollarse un estado de dependencia fisiológica.
Dependencia cruzada: Es bastante marcada entre los sedantes-hipnóticos. Los medicamentos de acción prolongada como el clordiazepóxido, el diazepam y el fenobarbital se pueden usar para aliviar los síntomas de abstinencia de fármacos de acción más breve, incluido el etanol.
Síndrome de abstinencia al retirar el fármaco de forma abrupta: Incluye calambres abdominales, confusión, depresión, alteraciones de la percepción, sudoración, náuseas, vómitos, fotofobia, hiperacusia, taquicardia, temblores, insomnio y en casos graves: alucinaciones, delirio, comportamiento paranoide y convulsiones. Los síntomas son menos pronunciados con los medicamentos de acción prolongada como el clonazepam, que en parte pueden lograr su propia retirada “gradual” por su eliminación lenta.
Riesgo de ideación y comportamiento suicida
Se ha observado un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida en pacientes en tratamiento con medicamentos anticonvulsivantes, incluyendo clonazepam (dato procedente de metaanálisis de estudios controlados con placebo). Se debe vigilar la aparición de estos signos y advertir al paciente y sus cuidadores.
Teratogenicidad y efectos en el embarazo y lactancia
Categoría de riesgo D (FDA): riesgo demostrado para el feto. Los informes de teratogenicidad han conducido a la asignación de categoría D o X de la FDA para ciertas benzodiacepinas. Puede causar malformaciones congénitas (teratogenicidad observada en estudios animales; evidencia epidemiológica sugiere riesgo incrementado con anticonvulsivantes en el primer trimestre). El uso en el último trimestre o durante el parto puede causar en el neonato hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria leve, disminución de la capacidad de succión e irregularidades del latido fetal. Puede presentarse síndrome de abstinencia neonatal con temblores e irritabilidad en el recién nacido. Se excreta en la leche materna, por lo que está contraindicada la lactancia durante el tratamiento.
Reacciones alérgicas
Raras: anafilaxis (se han reportado muy pocos casos con el uso de benzodiacepinas en general).
Contraindicaciones absolutas
Hipersensibilidad conocida al clonazepam o a cualquier benzodiacepina, embarazo, insuficiencia hepática grave (riesgo de encefalopatía hepática), insuficiencia respiratoria grave, miastenia grave (riesgo de potenciar la debilidad muscular), glaucoma agudo de ángulo cerrado, y antecedentes de dependencia a alcohol, drogas o fármacos (contraindicación relativa, requiere evaluación riesgo/beneficio).
Interacciones farmacológicas más relevantes
| Fármaco o sustancia que interactúa | Resultado de la interacción |
|---|---|
| Alcohol y otros depresores del sistema nervioso central (opioides, barbitúricos, antihistamínicos de primera generación, anestésicos generales, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos) | Potenciación de los efectos depresores, riesgo de depresión respiratoria y coma. Los efectos son aditivos |
| Fenobarbital y primidona | El clonazepam produce un aumento en los niveles séricos de fenobarbital y primidona, lo que condiciona depresión grave del sistema nervioso central |
| Ácido valproico | El uso simultáneo de ácido valproico y clonazepam puede producir un estado de ausencia |
| Inductores enzimáticos hepáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, lamotrigina, ácido valproico) | Incrementan la depuración del clonazepam, disminuyendo sus concentraciones plasmáticas |
| Inhibidores de CYP3A4 (antifúngicos azólicos como ketoconazol e itraconazol, eritromicina, cimetidina) | Pueden reducir el metabolismo del clonazepam y aumentar sus niveles plasmáticos |
| Omeprazol | Puede aumentar la vida media de ambos fármacos |
| Pomelo (toronja) | Puede interferir con el metabolismo del clonazepam a través de CYP3A4 |
9. Toxicidad y Manejo
Cuadro clínico de la intoxicación por clonazepam
El rango entre dosis terapéutica y dosis tóxica de las benzodiacepinas es amplio. Aun cuando se exceda más de diez veces la dosis terapéutica, la intoxicación por benzodiacepina aislada suele ser de gravedad moderada. Sin embargo, la coingestión con otros depresores del sistema nervioso central (alcohol, opioides, barbitúricos, antidepresivos tricíclicos) aumenta drásticamente el riesgo de toxicidad grave y muerte. Los efectos clínicos de la toxicidad son una extensión de los efectos depresores del sistema nervioso central.
Síntomas de la sobredosis
Somnolencia excesiva progresando a estupor y coma, confusión, disminución de los reflejos (hiporreflexia), disartria, ataxia severa, náuseas, hipotensión, y depresión respiratoria (principal causa de mortalidad). En intoxicaciones combinadas, especialmente con opioides o alcohol, puede presentarse paro respiratorio y paro cardíaco.
Manejo de la intoxicación aguda
El manejo sigue los principios generales del manejo de intoxicación por benzodiacepinas:
1. Medidas generales de soporte: Asegurar y mantener la permeabilidad de las vías respiratorias (ABCDE). Monitorizar continuamente los signos vitales: frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno, frecuencia cardíaca, presión arterial, nivel de conciencia (escala de Glasgow). Administrar oxígeno suplementario según necesidad. Establecer acceso intravenoso. En caso de depresión respiratoria grave, considerar intubación endotraqueal y ventilación mecánica. Monitorizar el ritmo cardíaco (electrocardiograma continuo).
2. Descontaminación gastrointestinal:
| Método | Indicación y dosificación |
|---|---|
| Carbón activado (método preferido) | Administrar dentro de las primeras 1 a 2 horas posteriores a la ingestión. Dosis habitual en adultos: 1 gramo por kilogramo de peso (generalmente 50 a 100 gramos). Dosis en niños: 25 a 50 gramos. Es imprescindible asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias antes de administrar carbón activado en pacientes con alteración del estado de conciencia (por riesgo de broncoaspiración) |
| Lavado gástrico | Solo como medida excepcional en caso de ingestión mixta de múltiples fármacos y únicamente dentro de la primera hora tras la ingestión. No se recomienda como medida rutinaria. No se aplica en pacientes con Glasgow menor de 12 sin protección de la vía aérea por alto riesgo de aspiración |
3. Antídoto específico: Flumazenilo
El flumazenilo es un derivado de la 1,4-benzodiacepina con alta afinidad por el sitio de unión de benzodiacepinas en el receptor GABA-A, que actúa como antagonista competitivo. Bloquea las acciones de las benzodiacepinas. Está aprobado para su uso en la reversión de los efectos depresores del sistema nervioso central de la sobredosis de benzodiacepinas. La vía de administración es exclusivamente intravenosa. Su efecto aparece en 1 a 2 minutos, es máximo a los 6 a 10 minutos y persiste de 60 a 90 minutos. Tiene una semivida corta de 0.7 a 1.3 horas (aproximadamente 1 hora) debido a la rápida depuración hepática, lo cual es mucho más corta que la del clonazepam (30 a 40 horas).
Esquema de dosificación del flumazenilo:
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Dosis inicial | 0.2 miligramos (2 mililitros de solución de 0.1 miligramo por mililitro) administrados por vía intravenosa en 30 a 60 segundos |
| Dosis adicionales | Si no se obtiene el nivel de conciencia deseado en 60 segundos, administrar 0.1 a 0.2 miligramos adicionales cada minuto |
| Dosis total máxima | 3 a 5 miligramos. Si no hay respuesta con 3 miligramos, la causa del coma probablemente no sea por benzodiacepinas |
| Límite horario | No se debe administrar más de 3 miligramos de flumazenilo en una hora |
| Perfusión continua alternativa | 0.1 a 0.5 miligramos por hora |
Precauciones y efectos adversos del flumazenilo: Sus efectos adversos incluyen agitación, confusión, mareos y náuseas. Puede causar un síndrome de abstinencia grave precipitado en pacientes que han desarrollado dependencia fisiológica a las benzodiacepinas. En pacientes que han ingerido benzodiacepinas con antidepresivos tricíclicos, las convulsiones y las arritmias cardíacas pueden seguir a la administración del flumazenilo.
Contraindicaciones del uso de flumazenilo:
Pacientes epilépticos tratados crónicamente con benzodiacepinas (el antagonismo puede precipitar convulsiones graves, incluyendo status epiléptico). Pacientes dependientes de benzodiacepinas (riesgo de precipitar síndrome de abstinencia agudo con convulsiones). Sospecha de intoxicación combinada con antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos (al revertir el efecto protector de las benzodiacepinas pueden desenmascararse convulsiones y arritmias cardíacas por los tricíclicos). Pacientes con signos de estimulación simpatomimética o historia de convulsiones.
4. Medidas para acelerar la eliminación: No existen medidas efectivas para acelerar la eliminación del clonazepam. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son efectivas para eliminar las benzodiacepinas debido a su alta unión a proteínas plasmáticas y su gran volumen de distribución.
5. Tratamiento sintomático y de soporte: Mantener las funciones vitales básicas del organismo. Corregir la hipotensión con líquidos intravenosos y, si es necesario, vasopresores. Tratar la depresión respiratoria con ventilación asistida. Identificar la posible coingestión de otros tóxicos: solicitar análisis toxicológico en sangre y orina (las intoxicaciones por benzodiacepinas frecuentemente son intoxicaciones combinadas). En caso de coma profundo, buscar activamente otras causas y otros tóxicos implicados.
6. Monitorización posterior: Dado que la vida media del clonazepam (30 a 40 horas) es mucho mayor que la del flumazenilo (aproximadamente 1 hora), los pacientes que recibieron flumazenilo deben ser monitorizados de forma prolongada por riesgo de resedación una vez que el efecto del antagonista desaparezca. Se recomienda observación mínima de 24 horas en intoxicaciones significativas.
Síndrome de abstinencia
El síndrome de abstinencia por retiro abrupto de clonazepam es una urgencia médica que requiere manejo específico.
Síntomas según gravedad:
| Gravedad | Síntomas |
|---|---|
| Leves | Ansiedad, insomnio, irritabilidad, náuseas, temblor |
| Moderados | Taquicardia, hipertensión, sudoración, fotofobia, hiperacusia, calambres abdominales |
| Graves | Convulsiones (pueden presentarse entre 24 horas y 7 días después de la suspensión), alucinaciones, delirio, comportamiento paranoide |
Prevención y manejo del síndrome de abstinencia:
Nunca suspender el clonazepam de forma abrupta. La reducción gradual de la dosis debe realizarse disminuyendo entre 0.125 y 0.25 miligramos cada 1 a 2 semanas. En caso de síndrome de abstinencia instaurado, se debe reinstaurar la benzodiacepina a dosis suficiente para controlar los síntomas y luego reiniciar la reducción gradual.
Fuentes consultadas para esta monografía
Esta monografía fue elaborada exclusivamente con información compilada y verificada de las siguientes fuentes: Katzung Capítulo 22 (Sedantes-Hipnóticos), Katzung Capítulo 24 (Fármacos Anticonvulsivos), Cuadro Básico IMSS 2025 de Neurología, PLM México (Diccionario de Especialidades Farmacéuticas) ficha técnica de Clonazepam Tempus, Vademecum.es monografía de Clonazepam (N03AE01), CIMA-AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) fichas técnicas de Clonazepam Biomed, Clonazepam TZF y Clonazepam Neuraxpharm, IQB Vademecum monografía de Clonazepam, UNAM Facultad de Medicina Base de Medicamentos Genéricos Intercambiables, Pediamecum de la Asociación Española de Pediatría, MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos), Empendium (Medicina Interna Basada en la Evidencia) sección de intoxicaciones por benzodiacepinas, y CIMA-AEMPS ficha técnica de Flumazenilo Altan solución inyectable.
