Monografía farmacológica: Zidovudina

Bienvenido a esta monografía farmacológica diseñada especialmente como guía de consulta rápida para profesionales de la salud. En esta revisión detallada, abordaremos las propiedades, posología y el perfil de seguridad de la Zidovudina, un pilar histórico y vigente en la terapia antirretroviral.

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre: Zidovudina (también conocida históricamente y previamente como azidotimidina o AZT).

Principales usos clínicos:

• Tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH): Indicado tanto en pacientes pediátricos como en adultos. Su uso clínico requiere que siempre sea administrado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
• Prevención de la transmisión vertical (materno-fetal): Fundamental para prevenir el contagio del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) de madre a hijo durante el embarazo, el trabajo de parto, el posparto y en el periodo neonatal.
• Profilaxis: Utilizado en esquemas de profilaxis primaria y profilaxis posexposición en personas que han estado expuestas al Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

2. Tipos

La Zidovudina es un fármaco antirretroviral que pertenece a la familia y clasificación farmacológica de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósidos (INTIAN o ITIAN), también conocidos por sus siglas en inglés como NRTI (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors).

Desde el punto de vista bioquímico, es específicamente un análogo sintético de bases pirimidínicas (desoxitimidina o timidina).

Aunque no existen múltiples subtipos de la molécula propiamente dicha, en la práctica clínica se divide según su vía de administración sistémica:

• Formas de administración sistémica por vía oral (VO).
• Formas de administración sistémica por vía intravenosa (IV).

3. Tiempos

a) Tiempo de absorción: La Zidovudina se absorbe bien, de manera rápida y casi completa a través del tracto gastrointestinal tras su administración oral. Alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 1 hora después de la ingestión. Debido a que presenta un alto metabolismo de primer paso hepático, su biodisponibilidad por vía oral (VO) final es de aproximadamente el 60 al 70 por ciento (63 por ciento de media).

b) Vida media: La vida media o semivida de eliminación plasmática (el tiempo necesario para que la concentración en sangre del compuesto original disminuya a la mitad) es en promedio de 1 hora. Sin embargo, el dato clínico más relevante es que su metabolito intracelular activo (el compuesto fosforilado o trifosfato de zidovudina) presenta una semivida intracelular prolongada de 3 a 7 horas, lo que farmacocinéticamente permite su dosificación crónica cada 12 horas.

c) Tiempo de aclaramiento: El fármaco original se elimina y depura rápidamente del plasma del organismo. La vía principal de aclaramiento es predominantemente el metabolismo hepático mediante un proceso de glucuronidación, formando un metabolito inactivo denominado glucurónido de zidovudina (GZDV). Posteriormente ocurre la excreción, que es principalmente por vía renal: entre el 50 al 80 por ciento de la dosis total se excreta en la orina como metabolito inactivo y cerca del 14 por ciento como medicamento inalterado.

4. Presentaciones y gramaje

En la práctica médica, la Zidovudina se distribuye de manera aislada o coformulada. Las presentaciones disponibles incluyen:

• Comprimidos.
• Cápsulas.
• Solución ingerible (oral).
• Solución para inyección o perfusión intravenosa (IV).

Frecuentemente se encuentra disponible en presentaciones combinadas de dosis fijas para mejorar la adherencia terapéutica:

• Zidovudina 300 miligramos (mg) + Lamivudina 150 miligramos (mg).
• Zidovudina 300 miligramos (mg) + Lamivudina 150 miligramos (mg) + Abacavir 300 miligramos (mg).

5. Dosis en adultos y niños

A continuación, se detalla la posología recomendada integrando las presentaciones, vías de administración y ajustes de dosis necesarios según la población:

Población	Presentación y Gramaje Principal	Dosis Clínica Recomendada	Vía de Administración
Adultos	Comprimidos / Cápsulas / Solución oral (300 mg)	300 miligramos (mg) cada 12 horas (dos veces al día).	Vía oral (VO).
Recién nacidos (Desde el nacimiento hasta las 6 semanas)	Solución inyectable intravenosa	2 a 3 miligramos por kilogramo de peso (mg/kg) por dosis, cada 12 horas.	Vía intravenosa (IV).
Pacientes con insuficiencia renal severa (Depuración de creatinina menor a 10 mililitros (ml) por minuto)	Comprimidos / Cápsulas / Solución oral	Ajuste cuidadoso a 300 – 400 miligramos (mg) al día (dosis total diaria).	Vía oral (VO).

(Nota clínica: La información actual se centra en las pautas neonatales y de adultos; se debe consultar normativa específica para otras edades pediátricas o formulaciones orales en niños mayores).

6. Mecanismo de acción

La Zidovudina actúa inicialmente como un profármaco. Al ingresar a la célula diana humana requiere activación intracitoplásmica. Sufre procesos de fosforilación de manera secuencial mediados por enzimas celulares (específicamente la timidina cinasa, la timidilato cinasa y la difosfato cinasa de nucleósido) hasta convertirse en su conformación o anabolito activo: el 5′-trifosfato de zidovudina.

Este metabolito activo ejerce su acción inhibiendo de manera competitiva a la enzima transcriptasa inversa (también llamada retrotranscriptasa), que es la enzima encargada de convertir el ácido ribonucleico (ARN) del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en ácido desoxirribonucleico (ADN) proviral.

El mecanismo letal para el virus radica en que el trifosfato de zidovudina se incorpora de forma fraudulenta en la cadena de ácido desoxirribonucleico (ADN) viral naciente. Debido a que la estructura de la Zidovudina carece de un grupo 3′-hidroxilo, su incorporación impide la unión y adición de nuevos nucleótidos. Esto provoca una interrupción o terminación prematura en el alargamiento de la elongación de la cadena del ADN proviral, bloqueando de manera definitiva la replicación viral.

7. Efectos secundarios

Al inicio de la terapia, los pacientes suelen presentar síntomas indeseables que generalmente son dependientes de la dosis y tienden a ser reversibles o resolverse espontáneamente en las primeras semanas de tratamiento continuo:

• Sistema nervioso: Cefalea (dolor de cabeza que suele ser muy intenso al inicio de la terapia), mareos y alteraciones en el patrón del sueño (como insomnio).
• Sistema gastrointestinal: Náuseas, vómitos (episodios eméticos), dolor abdominal, diarrea, dispepsia (mala digestión) y anorexia (pérdida patológica del apetito).
• Músculo-esqueléticos: Mialgias (dolores musculares) y astenia (fatiga, malestar general o debilidad generalizada).
• Otros: Fiebre.
• Alteraciones analíticas leves: Aproximadamente en el 90 por ciento de los pacientes aparece macrocitosis eritrocítica (glóbulos rojos de tamaño aumentado), la cual por lo general es un hallazgo benigno que no se acompaña de anemia.

8. Efectos adversos

Existen condiciones de mayor gravedad, manifestaciones de toxicidad a mediano y largo plazo que requieren monitoreo clínico estricto y que pueden comprometer la vida del paciente:

• Trastornos hematológicos (Supresión de la médula ósea): Es el principal efecto limitante de la dosis. Puede manifestarse como anemia macrocítica severa (1 al 4 por ciento de los casos), neutropenia (disminución crítica del recuento de neutrófilos, en un 2 al 8 por ciento de pacientes) y leucopenia (caída general de glóbulos blancos).
• Trastornos mitocondriales y musculares: Miopatía sintomática (enfermedad muscular progresiva con debilidad profunda del músculo de fibra estriada) y elevación de la enzima creatina-fosfocinasa (CPK), fuertemente asociadas al uso prolongado. Lipoatrofia periférica (pérdida de tejido adiposo), que parece ser más común con Zidovudina y Estavudina que con otros análogos.
• Trastornos metabólicos y hepáticos (Efectos tóxicos graves): Acidosis láctica (acumulación insidiosa y grave de ácido láctico en la sangre en ausencia de hipoxemia) y hepatomegalia severa (agrandamiento patológico del hígado progresivo) acompañada de esteatosis hepática (infiltración de grasa). También se puede presentar elevación en los niveles sanguíneos de bilirrubina y enzimas hepáticas (aminotransferasas).
• Trastornos neurológicos: En dosis altas puede ocasionar ansiedad, confusión y temblores.
• Trastornos dermatológicos: La administración prolongada se asocia con hiperpigmentación (coloración oscura melánica) temporal y benigna en las uñas, la piel y la mucosa bucal.

9. Toxicidad y manejo

El manejo clínico de las toxicidades por Zidovudina requiere una actuación médica rápida, ya que gran parte de estos efectos (como la miopatía, la acidosis láctica y la esteatosis) provienen directamente de una profunda disfunción mitocondrial, producto de que el trifosfato de zidovudina actúa como inhibidor de la enzima polimerasa gamma del ácido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial.

• Manejo de la Mielosupresión (Toxicidad hematológica): Es la toxicidad más común y crítica. Si en la analítica el paciente presenta un descenso rápido de hemoglobina por debajo de 7.5 a 9 gramos por decilitro (g/dl) o una caída de los neutrófilos a menos de 0.75 a 1.0 por 10 a la 9 por litro, se debe proceder inmediatamente a una reducción de la dosis o suspender la administración del fármaco por un lapso de 2 a 4 semanas para permitir la recuperación medular. En casos de anemias sintomáticas severas, está indicada la transfusión de paquetes globulares o el soporte exógeno mediante eritropoyetina.
• Manejo de la Acidosis Láctica y Hepatomegalia: Son complicaciones raras pero potencialmente mortales, con mayor riesgo estadístico en pacientes mujeres, personas con obesidad o exposición crónica al fármaco. El tratamiento antirretroviral debe suspenderse inmediatamente y con carácter de urgencia si el paciente desarrolla síntomas clínicos tempranos (dolor abdominal persistente, fatiga excesiva nueva, disnea no explicada) sumado a acidosis metabólica de causa desconocida, hepatomegalia progresiva, niveles de lactato elevados o niveles de aminotransferasas en rápido aumento.
• Precauciones farmacológicas y monitoreo: Se debe tener extrema precaución y vigilancia exhaustiva en pacientes con insuficiencia hepática, así como en aquellos con granulocitopenia o anemia preexistentes.
• Interacciones contraindicadas y de alto riesgo:
  • Estavudina: Se encuentra absolutamente contraindicada la coadministración conjunta. Ambas moléculas presentan un marcado antagonismo intracelular por inhibición competitiva durante la fosforilación, reduciendo severamente la eficacia antiviral.
  • Fármacos nefrotóxicos o mielosupresores: Si es estrictamente necesario coadministrar medicamentos como ganciclovir, dapsona, pentamidina, anfotericina o interferón, se requiere una vigilancia estricta de parámetros hematológicos y función renal, ajustando o reduciendo dosis si es pertinente.
  • Alteradores cinéticos: Fármacos como el ácido valproico, fluconazol, atovacuona o probenecid pueden inhibir la vía de la glucuronidación hepática, resultando en un aumento peligroso de las concentraciones plasmáticas de Zidovudina.