Monografía farmacológica: Pirazinamida

Guía de referencia médica para el manejo y dosificación en el tratamiento de la tuberculosis.

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre del medicamento: Pirazinamida (también conocida como amida del ácido pirazinoico o carboxilamida de pirazina; es un análogo pirazínico sintético de la nicotinamida).

Principales usos: La pirazinamida es un fármaco antimicobacteriano (antituberculoso) de primera línea, indicado estrictamente y de manera exclusiva para el tratamiento de la tuberculosis (TB) activa en todas sus formas, tanto pulmonar como extrapulmonar.

Su papel clínico principal es funcionar como un poderoso agente “esterilizante” durante la fase inicial intensiva del tratamiento (los primeros 2 meses). Es particularmente eficaz contra bacilos intracelulares residuales de crecimiento lento alojados dentro de los macrófagos. La adición de pirazinamida al esquema de tratamiento elimina estos bacilos que causan recaídas, lo que permite acortar la duración total de la terapia antituberculosa de 9 meses a 6 meses.

Precaución clínica absoluta: Nunca debe usarse en monoterapia (tratamiento con un solo fármaco) debido a la rápida aparición de resistencia bacteriana. Siempre debe administrarse en combinación con otros fármacos (como isoniazida, rifampicina y etambutol).

2. Tipos

No existen diferentes tipos químicos de la molécula de pirazinamida en el mercado, ya que se trata de un análogo sintético de la nicotinamida. Sin embargo, en la práctica clínica se distingue bajo dos modalidades terapéuticas de presentación:

• Monofármaco: Preparaciones puras en comprimidos individuales que contienen únicamente pirazinamida.
• Combinaciones de Dosis Fija (CDF): Presentaciones que integran en un solo comprimido varios fármacos (por ejemplo: Isoniazida + Rifampicina + Pirazinamida + Etambutol). Estas combinaciones están diseñadas para mejorar la adherencia y el cumplimiento terapéutico del paciente.

3. Tiempos farmacocinéticos

El perfil farmacocinético de la pirazinamida se caracteriza por los siguientes tiempos:

• a) Tiempo de absorción: Se absorbe bien, de forma rápida y casi completa en la mucosa del tracto gastrointestinal (alcanzando una biodisponibilidad mayor al 90 por ciento). Las concentraciones plasmáticas máximas (picos en el nivel sanguíneo conocidos como Cmax, de 30 a 50 microgramos por mililitro) se alcanzan generalmente en un periodo de 1 a 2 horas después de su administración oral.
• b) Vida media: La vida media de eliminación (o t1/2) tiene una duración de 8 a 11 horas (con un promedio generalmente citado de 9 a 10 horas) en adultos con función renal y hepática normal. Es vital considerar que este tiempo puede prolongarse significativamente (hasta 15 horas o más) en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
• c) Tiempo de aclaramiento: El fármaco presenta un metabolismo hepático importante donde se convierte y se hidroliza. El aclaramiento (clearance) total se estima en 3 a 4 litros por hora. Hasta el 70 por ciento de los metabolitos se eliminan y aclaran por vía renal mediante filtración glomerular, excretándose a través de la orina en un periodo de 24 horas.

4 y 5. Presentaciones, gramaje y Dosis en adultos y niños

A continuación, se detalla la integración de las presentaciones estándar y las pautas de dosificación recomendadas (incluyendo directrices de la Organización Mundial de la Salud y guías de práctica clínica):

Presentación y Gramaje	Dosis en Adultos	Dosis en Niños	Dosis Máxima Diaria
Tableta simple / Comprimido(500 miligramos)	Diaria: 15 a 30 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal al día (guías de la Organización Mundial de la Salud sugieren de 20 a 25 mg/kg/día).Intermitente (2 a 3 veces por semana): 30 a 50 mg/kg (promedio 35 mg/kg).	Diaria: 15 a 40 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal al día (dependiendo de la guía clínica, hasta 30-40 mg/kg al día en presentaciones especiales como jarabes o tabletas fraccionadas).	Adultos: 2 a 3 gramos (2,000 a 3,000 miligramos) al día.Niños: 1.5 a 2 gramos (1,500 a 2,000 miligramos) al día.
Tableta o gragea combinada triple(Pirazinamida 400 miligramos + Isoniazida 75 miligramos + Rifampicina 150 miligramos)	Peso mayor a 50 kilogramos: 4 tabletas juntas al día (durante la fase intensiva por 60 dosis).	Peso de 40 a 50 kilogramos: 3 tabletas al día.Peso menor a 40 kilogramos: Dosificación independiente calculada por kilogramo (kg) de peso.	N/A (Se ajusta por número de tabletas según peso).
Tableta combinada cuádruple(Pirazinamida 400 miligramos + Isoniazida 75 miligramos + Rifampicina 150 miligramos + Etambutol 300 miligramos)	Estándar: 4 tabletas en una sola toma al día (administradas de lunes a sábado, hasta completar 60 dosis).	No existe información o pauta específica de dosificación pediátrica para esta presentación combinada cuádruple en la bibliografía actual.	N/A (Se ajusta por número de tabletas en adultos).

6. Mecanismo de acción

La pirazinamida actúa como un profármaco que es inactivo a un potencial de hidrógeno (pH) neutral.

1. Entrada y Activación: Entra en el bacilo Mycobacterium tuberculosis por difusión pasiva. Una vez dentro de la bacteria, se activa en ambientes ácidos (con un pH bajo), como el interior de los fagosomas y lisosomas de los macrófagos o en los bordes de cavidades pulmonares necróticas. La enzima bacteriana pirazinamidasa la convierte en su forma activa: el ácido pirazinoico.
2. Mecanismos de toxicidad celular: Este ácido pirazinoico se acumula en el interior del bacilo y ejerce su acción letal mediante tres vías:
   • A) Inhibición de la sintasa tipo I de ácidos grasos, lo que interfiere directamente en la síntesis de ácido micólico, un componente esencial para la integridad de la pared celular micobacteriana.
   • B) Disminución severa del potencial de hidrógeno (pH) intracelular, provocando la acidificación del citoplasma bacteriano, lo que inactiva funciones enzimáticas vitales.
   • C) Alteración e interrupción del potencial de la membrana celular, el metabolismo y las funciones de transporte energético.
3. Efecto clínico: Presenta una potente actividad bacteriostática contra las cepas bacterianas que se encuentran en estado de reposo y actúa como bactericida contra los microorganismos que se dividen activamente de forma intracelular.

7. Efectos secundarios

De manera común y dependiente del fármaco, se pueden presentar efectos secundarios que suelen ser de leves a moderados (frecuentes pero clínicamente manejables):

• Metabólicos: Hiperuricemia (aumento del ácido úrico en la sangre) asintomática. Ocurre de manera casi universal debido a que el ácido pirazinoico inhibe y disminuye la secreción y excreción renal de uratos.
• Gastrointestinales: Náusea leve a moderada, vómito y anorexia (pérdida del apetito).
• Musculoesqueléticos: Artralgias (dolores articulares) y poliartralgias no gotosas (dolor en múltiples articulaciones, frecuentemente en hombros, rodillas o pies) que se presentan sin signos de inflamación aguda, relacionadas con la hiperuricemia.
• Sistémicos: Disuria (dolor o ardor al orinar), fiebre medicamentosa (o fiebre inespecífica) y malestar general.

8. Efectos adversos

Las reacciones adversas con significancia clínica que requieren atención médica urgente incluyen:

• Hepáticos (Los más graves): Hepatotoxicidad. Es el efecto adverso más frecuente e importante (presente en el 1 al 15 por ciento de los pacientes). Puede manifestarse desde una elevación asintomática de las transaminasas (enzimas hepáticas) hasta una hepatitis medicamentosa grave acompañada de ictericia (coloración amarillenta de la piel y las mucosas).
• Articulares: Reagudizaciones de gota aguda severa en pacientes susceptibles, manifestación clínica directa de la hiperuricemia con inflamación articular intensa.
• Dermatológicos y de Hipersensibilidad: Fotosensibilidad (reacción exagerada de la piel a la luz solar), exantema maculopapular (erupción cutánea generalizada), urticaria y prurito (picazón).
• Hematológicos: Trombocitopenia (disminución de plaquetas), anemia sideroblástica (muy poco frecuente) y pancitopenia (observada principalmente en preparados combinados).

9. Toxicidad y manejo

La toxicidad clínica principal y más peligrosa de la pirazinamida está mediada por la hepatotoxicidad. Esta suele ser dosis-dependiente, manifestándose con mayor frecuencia e intensidad cuando se administran dosis superiores a 30 miligramos por kilogramo al día o dosis totales mayores a 3 gramos al día. En casos excepcionales, puede desencadenar necrosis hepática y la muerte.

Manifestaciones clínicas de toxicidad hepática:

• Aumento de las enzimas hepáticas Aspartato Aminotransferasa (AST) y Alanina Aminotransferasa (ALT) por encima de 3 a 5 veces su valor normal.
• Dolor focalizado en el hipocondrio derecho (región superior derecha del abdomen).
• Presencia de ictericia y coluria (orina de coloración oscura).

Protocolos de Manejo Clínico y Monitorización:

• Profilaxis y Monitorización Hepática: Es obligatorio realizar estudios de Pruebas de Función Hepática (PFH) antes de iniciar el tratamiento y monitorear periódicamente los valores bioquímicos.
• Suspensión: Ante la aparición de signos de daño hepático intenso o sospecha de hepatitis tóxica, se deben suspender de inmediato todos los fármacos antituberculosos. Se deben realizar Pruebas de Función Hepática (PFH) semanales hasta constatar la normalización de los valores.
• Reintroducción: Una vez que las enzimas hepáticas regresan a la normalidad, los fármacos se reintroducen de forma cuidadosa y escalonada. La pirazinamida debe dejarse para el final, o sustituirse definitivamente si el episodio de daño hepático fue severo.
• Contraindicaciones Hepáticas: El uso de pirazinamida está estrictamente contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o antecedentes de daño hepático previo (salvo que su uso se considere absolutamente indispensable para la supervivencia del paciente).
• Manejo en Insuficiencia Renal: En pacientes con depuración de creatinina menor a 30 mililitros por minuto (mL/min), los metabolitos del fármaco se acumulan elevando el riesgo de hiperuricemia. No se debe suspender el fármaco, pero sí espaciar la dosis: administrar de 25 a 35 miligramos por kilogramo, únicamente tres veces por semana. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis siempre se otorga de manera posterior a la sesión.
• Manejo de la Hiperuricemia y Gota: Si se presentan crisis agudas de gota, se puede recurrir al uso de agentes uricosúricos o Alopurinol, combinados con medicamentos analgésicos del tipo Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs). Por lo general, la artralgia simple cede con manejo sintomático sin necesidad de interrumpir el tratamiento antituberculoso.
• Manejo de Sobredosis: La literatura médica actual indica que existen muy escasos datos clínicos sobre la sobredosis masiva con pirazinamida; a la fecha, no se ha estudiado ni se dispone de un antídoto específico, por lo que el manejo debe ser sintomático y de soporte vital.