Monografía farmacológica: Fluconazol

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre: Fluconazol

Principales usos: El fluconazol es un fármaco de primera elección y un agente antimicótico sistémico ampliamente utilizado en el tratamiento y profilaxis de infecciones fúngicas superficiales, mucosas y sistémicas causadas por levaduras (especialmente especies de Candida y Cryptococcus neoformans) y hongos dimórficos.

Sus indicaciones primordiales en la práctica clínica incluyen:

• Candidiasis de mucosas: Abarca el tratamiento de la candidiasis oral, orofaríngea, esofágica, vaginal (vulvovaginal aguda no complicada y prevención de recurrencias), urinaria y mucocutánea.
• Infecciones sistémicas por levaduras: Candidiasis invasora crónica (candidiasis hepatoesplénica), candidemia y candidiasis diseminada.
• Infecciones por Criptococo: Tratamiento activo y profilaxis secundaria (terapia de mantenimiento para evitar recidivas) de la meningitis criptocócica.
• Infecciones endémicas: Tratamiento de la meningitis por Coccidioides y coccidioidomicosis no meníngea diseminada.
• Dermatomicosis: Útil en ciclos cortos para la tiña versicolor, Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris y onicomicosis.
• Profilaxis fúngica en pacientes inmunocomprometidos: Prevención de enfermedad por el hongo Candida en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), portadores del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), receptores de trasplante de médula ósea y pacientes oncohematológicos con neutropenia (reducción de neutrófilos) prolongada.

Nota clínica vital: Este fármaco no tiene utilidad terapéutica contra el hongo Aspergillus u otros hongos filamentosos como los agentes causales de la mucormicosis.

2. Tipos

El fluconazol es el único principio activo de este medicamento, clasificado como un antimicótico sistémico sintético perteneciente a la familia de los derivados azólicos (específicamente, un antifúngico triazólico sintético).

Desde el punto de vista de su administración, se clasifica en dos tipos:

• Tipo oral: Disponible en presentaciones sólidas (cápsulas o tabletas) y en polvo para suspensión oral.
• Tipo parenteral: Disponible como solución inyectable para perfusión intravenosa (IV).

3. Tiempos

• a) Tiempo de absorción: Su absorción por vía oral es muy rápida y casi completa, alcanzando una biodisponibilidad sistémica alta (superior al 80 por ciento y llegando a más del 90 por ciento). La concentración plasmática máxima (pico) se logra entre 1 y 2 horas posteriores a su administración. Una gran ventaja es que su absorción no se ve modificada significativamente por la ingesta de alimentos ni por la acidez gástrica. El estado de equilibrio del fármaco en el cuerpo se alcanza en 4 a 5 días.
• b) Vida media: Presenta una vida media de eliminación plasmática marcadamente prolongada, calculada en aproximadamente 30 horas en adultos con función renal normal (con un rango documentado de 20 a 50 horas, o 22 a 31 horas). Esta farmacocinética permite la comodidad de administrar dosis únicas diarias o incluso dosis semanales para indicaciones específicas.
• c) Tiempo de aclaramiento: El fármaco experimenta un metabolismo hepático mínimo (solo el 11 por ciento se excreta como metabolitos). Su aclaramiento es predominantemente por vía renal; más del 80 por ciento al 90 por ciento de la dosis administrada se excreta en la orina de forma inalterada (sin modificar). Es imperativo recordar que el tiempo y la tasa de aclaramiento son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina (tasa de filtración glomerular) del paciente.

4. Presentaciones y gramaje

Las opciones terapéuticas disponibles en el mercado incluyen:

• Cápsulas o tabletas sólidas: 50 miligramos (mg), 100 miligramos (mg), 150 miligramos (mg) y 200 miligramos (mg).
• Polvo para suspensión oral: 10 miligramos por mililitro (mg/ml) y 40 miligramos por mililitro (mg/ml).
• Solución inyectable para vía intravenosa (IV): Concentración de 2 miligramos por mililitro (mg/ml). Disponible en envase con frasco ámpula de 50 mililitros (ml) (equivalente a 100 miligramos [mg]) o 100 mililitros (ml). Se puede encontrar diluido en soluciones de cloruro de sodio o dextrosa. Debe administrarse en perfusión lenta, no mayor a 10 mililitros por minuto (ml/min).

5. Dosis en adultos y niños

Consideración clínica preliminar: Dada su absorción casi completa, las dosis por vía intravenosa (IV) son idénticas a las orales. La vía intravenosa (IV) se reserva estrictamente para casos graves o pacientes con intolerancia a la vía oral.

Paciente	Indicación Clínica	Presentación Sugerida	Dosis Recomendada
Adultos	Candidiasis vaginal aguda no complicada	Cápsula o tableta	150 miligramos (mg) en dosis única.
Adultos	Candidiasis oral, orofaríngea o mucosas	Oral (cualquiera)	200 miligramos (mg) el primer día; seguido de 100 a 200 miligramos (mg) diarios por 1 a 2 semanas (7 a 14 días).
Adultos	Candidemia, Candidiasis diseminada o sistémica	Intravenosa (IV) u Oral	800 miligramos (mg) el primer día (dosis de carga), seguido de un mantenimiento de 400 miligramos (mg) una vez al día.
Adultos	Profilaxis sistémica	Intravenosa (IV) u Oral	100 a 400 miligramos (mg) al día.
Adultos	Meningitis criptocócica (Inducción y Mantenimiento)	Intravenosa (IV) u Oral	400 miligramos (mg) el primer día (inducción inicial); seguido de 200 a 400 miligramos (mg) al día por 10 a 12 semanas. Puede ser de por vida en pacientes con SIDA.
Adultos	Dermatomicosis	Oral (Cápsula o tableta)	150 miligramos (mg) semanales o 50 miligramos (mg) diarios.
Niños (28 días a 11 años)	Candidiasis orofaríngea y mucosas	Suspensión o Intravenosa (IV)	6 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg) el primer día, seguido de 3 miligramos por kilogramo (mg/kg) diarios.
Niños (General > 1 año)	Candidiasis y micosis sistémicas leves	Suspensión o Intravenosa (IV)	1 a 2 miligramos por kilogramo (mg/kg) al día.
Niños (28 días a 11 años)	Micosis sistémicas graves o Candidiasis invasiva	Suspensión o Intravenosa (IV)	6 a 12 miligramos por kilogramo (mg/kg) diarios. (Dosis máxima absoluta: 400 a 600 miligramos [mg] al día).
Niños (28 días a 11 años)	Profilaxis en neutropenia	Suspensión o Intravenosa (IV)	3 a 12 miligramos por kilogramo (mg/kg) diarios.
Neonatos (< 28 días)	Cualquier indicación aprobada	Suspensión o Intravenosa (IV)	Mismas dosis calculadas en miligramos por kilogramo (mg/kg). Administrar cada 72 horas (en las primeras 2 semanas de vida) o cada 48 horas (en semanas 3 y 4).

Ajuste estricto de dosis en Insuficiencia Renal: En pacientes con compromiso renal, se debe administrar una dosis de carga normal el primer día y ajustar el mantenimiento:

• Aclaramiento de creatinina menor a 50 mililitros por minuto (ml/min): Reducir la dosis de mantenimiento al 50 por ciento (50%).
• Aclaramiento de creatinina de 21 a 40 mililitros por minuto (ml/min): Administrar dosis cada 48 horas.
• Aclaramiento de creatinina de 10 a 20 mililitros por minuto (ml/min): Administrar dosis cada 72 horas.

6. Mecanismo de acción

El fluconazol ejerce su actividad antifúngica mediante un mecanismo altamente selectivo que afecta la permeabilidad de la membrana celular de los hongos sensibles. Actúa inhibiendo específicamente la enzima fúngica del citocromo P450 (CYP450), conocida como lanosterol 14-alfa-esterol desmetilasa.

Esta enzima es la encargada de la biosíntesis y conversión del lanosterol en ergosterol. Al interrumpirse esta vía, se impide la síntesis de ergosterol (el esterol primario y componente estructural esencial para la integridad de la membrana celular fúngica) y se produce una acumulación intracelular de 14-alfa-metilesteroles (precursores tóxicos). Este proceso daña severamente la membrana, aumenta su permeabilidad y bloquea el crecimiento de la célula. Su efecto principal suele ser fungistático, aunque dependiendo de las concentraciones tisulares logradas y de la susceptibilidad de la cepa del hongo, puede exhibir actividad fungicida.

7. Efectos secundarios

El fluconazol cuenta con el índice terapéutico más amplio dentro del grupo de los azoles, por lo que, por lo general, es un medicamento muy bien tolerado. Sus efectos secundarios suelen ser leves y de carácter predecible:

• Sistema gastrointestinal: Náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea y dispepsia (indigestión leve).
• Sistema Nervioso Central (SNC): Cefalea (dolor de cabeza) y mareos.
• Dermatológicos: Exantema o erupción cutánea leve (rash). En casos de empleo prolongado a dosis altas, se puede presentar alopecia (caída del cabello) de tipo reversible.
• Alteraciones de laboratorio: Elevación asintomática y transitoria de las enzimas hepáticas.

8. Efectos adversos

Aunque son considerablemente menos comunes, pueden presentarse reacciones adversas potencialmente graves que requieren la suspensión inmediata del fármaco y vigilancia médica estricta:

• Hepatotoxicidad: Insuficiencia o disfunción hepática grave, hepatitis aguda clínica, ictericia y elevación clínicamente significativa de la alanina aminotransferasa (ALT) y del aspartato aminotransferasa (AST). Excepcionalmente, puede derivar en necrosis hepática.
• Cardiovasculares: Prolongación del intervalo QT (QT) en el electrocardiograma. Esto conlleva el riesgo de desencadenar Torsades de pointes (taquicardia ventricular polimórfica grave), riesgo que se incrementa sustancialmente si se combina con otros fármacos que también prolongan el intervalo QT (QT) (por ejemplo, la halofantrina).
• Dermatológicos severos: Reacciones de hipersensibilidad graves como el Síndrome de Stevens-Johnson (afección cutánea aguda y potencialmente mortal), necrólisis epidérmica tóxica y dermatitis exfoliativa.
• Hematológicos: Leucopenia (reducción anormal de glóbulos blancos), neutropenia (reducción grave de neutrófilos) y trombocitopenia (reducción de plaquetas).
• Inmunológicos: Reacciones sistémicas de anafilaxia o angioedema.
• Riesgo Reproductivo: El medicamento es teratogénico y corresponde a la Categoría C de riesgo en el embarazo. Se han documentado deformidades óseas y cardíacas en lactantes nacidos de mujeres que consumieron dosis altas de este fármaco durante la gestación.

9. Toxicidad y manejo

La toxicidad clínica por sobredosis aguda de fluconazol es un evento poco frecuente. No se encuentra disponible un antídoto farmacológico específico.

• Presentación clínica de la sobredosis: Puede manifestarse con alteraciones neurológicas y psiquiátricas marcadas, incluyendo alucinaciones y comportamiento paranoide.
• Riesgo por interacciones (Toxicidad indirecta): El mayor peligro clínico proviene de su perfil de interacciones. El fluconazol es un potente inhibidor de las isoenzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2C9 (pertenecientes al citocromo P450 de mamíferos). Su administración concurrente puede aumentar rápidamente a rangos tóxicos las concentraciones plasmáticas de fármacos de estrecho margen como la fenitoína, sulfonamidas, warfarina y ciclosporina.

Manejo médico y preventivo:

1. Tratamiento de sobredosis: Es fundamentalmente de soporte vital y sintomático. Si la ingesta tóxica por vía oral fue reciente, está indicado realizar un lavado gástrico preventivo.
2. Forzar diuresis: Dado que el medicamento se elimina predominantemente de manera inalterada por el riñón, forzar una diuresis volumétrica mediante la administración adecuada de líquidos intravenosos incrementará sustancialmente la tasa de aclaramiento del fármaco.
3. Hemodiálisis: En casos de intoxicación grave o en pacientes con insuficiencia renal concurrente, la hemodiálisis es altamente efectiva. Una sola sesión de tres horas logra disminuir las concentraciones plasmáticas de fluconazol en aproximadamente un 50 por ciento (50%).
4. Manejo preventivo y vigilancia: Requiere monitoreo periódico para detectar disfunción hepática y una vigilancia farmacológica exhaustiva de los medicamentos coadministrados para evitar interacciones mortales. En pacientes de terapia de reemplazo renal sometidos a hemodiálisis regular, es mandatorio reponer el fármaco con una dosis suplementaria (de 100 a 200 miligramos [mg]) después de cada sesión de diálisis para evitar la pérdida del estado de equilibrio terapéutico.