Monografía farmacológica: Daclizumab

Nota clínica de extrema importancia: Este medicamento fue retirado voluntariamente del mercado mundial en el año 2018 por las agencias reguladoras (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos [FDA] y la Agencia Europea de Medicamentos [EMA]) debido a riesgos inaceptables de toxicidad severa e irreversible. Su información se mantiene en esta guía exclusivamente con fines de referencia toxicológica, farmacológica y para revisión de antecedentes en historias clínicas.

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre: Daclizumab.

Principales usos (Históricos aprobados):

• Profilaxis o prevención del rechazo agudo de órganos en pacientes sometidos a un primer alotrasplante renal (utilizado en terapia combinada o como parte de un régimen inmunosupresor de mantenimiento que incluía corticosteroides y ciclosporina).
• Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda.
• Tratamiento de pacientes adultos con formas recurrentes de Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante (EMRR) que habían presentado una respuesta inadecuada a otras líneas de tratamiento.

2. Tipos

El daclizumab es un anticuerpo monoclonal quimérico y humanizado, perteneciente al isotipo inmunoglobulina G1 (IgG1), obtenido mediante tecnología de ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante.

Clínicamente, existían dos formulaciones destinadas a patologías distintas:

• Daclizumab estándar: Formulado para infusión intravenosa (IV), utilizado principalmente en el contexto del trasplante renal y rechazo de injerto.
• Daclizumab de alto rendimiento (DAC HYP): Formulado para administración subcutánea (SC), utilizado exclusivamente para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante (EMRR).

3. Tiempos

• a) Tiempo de absorción: Depende fuertemente de la vía de administración. En la administración subcutánea (SC), la absorción es lenta, alcanzando la concentración máxima (Tmáx) en un promedio de 5 a 7 días. En la administración intravenosa (IV), la biodisponibilidad es inmediata.
• b) Vida media: Prolongada, con una duración aproximada de 20 a 22 días.
• c) Tiempo de aclaramiento: El aclaramiento es muy lento, a una tasa de 0.212 a 0.274 Litros/día. Por su naturaleza de anticuerpo monoclonal, no depende del sistema enzimático hepático del citocromo P450 (CYP450) ni de la excreción renal. Su eliminación del organismo ocurre a través de la internalización celular (dependiente de su unión al receptor) y su posterior degradación proteica por el sistema reticuloendotelial.

4 y 5. Presentaciones, gramaje y Dosis en adultos y niños

Indicación Histórica y Vía de Administración	Presentaciones y Gramaje	Dosis en Adultos	Dosis en Niños
Prevención de rechazo en trasplante renal(Vía Intravenosa [IV])	Solución inyectable en frasco ámpula. Cada frasco contiene 25 miligramos (mg) de daclizumab en 5 mililitros (ml). Disponible en envases con 1 o 3 frascos ámpula.	1 miligramo por kilogramo de peso (mg/kg) diluido en solución salina al 0.9%, administrado en infusión intravenosa durante 15 minutos. Esquema: La primera dosis se administra en el preoperatorio (24 horas antes del trasplante), seguida de 4 dosis adicionales separadas por intervalos bisemanales (14 días), para un total de 5 dosis.	1 miligramo por kilogramo de peso (mg/kg) a 2 miligramos por kilogramo de peso (mg/kg) en infusión intravenosa. (La dosis es extrapolada de adultos; su uso pediátrico fue históricamente muy limitado).
Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante(Vía Subcutánea [SC])	Jeringa o pluma precargada con solución inyectable de 150 miligramos (mg) en 1 mililitro (ml).	150 miligramos (mg) administrados por vía subcutánea una vez al mes.	No aprobado ni recomendado para menores de 18 años debido a la falta de estudios concluyentes de seguridad y eficacia.

6. Mecanismo de acción

El daclizumab funciona como un potente agente inmunosupresor y antagonista del receptor de la interleucina-2 (IL-2). Se une con una alta afinidad y de manera sumamente específica al antígeno CD25, el cual corresponde a la subunidad alfa (cadena alfa) del receptor de la interleucina-2 (IL-2).

Este receptor se expresa de forma exclusiva en la superficie de los linfocitos T activados (el fármaco no actúa sobre los linfocitos en estado de reposo). Al acoplarse al CD25, bloquea estructuralmente la unión de la interleucina-2 (IL-2) a su receptor, lo que inhibe la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos T. Como resultado, suprime la respuesta inmunitaria mediada por células, impidiendo el rechazo del órgano injertado o modulando el ataque inflamatorio autoinmune característico en la esclerosis múltiple. En el esquema terapéutico de trasplante, lograba la saturación de estos receptores en los linfocitos circulantes hasta por 120 días posteriores al procedimiento.

7. Efectos secundarios

Los efectos secundarios esperados, o de severidad leve a moderada asociados al uso de este fármaco, incluían:

• Reacciones locales en el sitio de inyección (dolor, eritema, edema).
• Infecciones del tracto respiratorio superior (nasofaringitis, bronquitis).
• Trastornos gastrointestinales (náuseas, diarrea, dolor abdominal).
• Cefalea (dolor de cabeza) y mareos.
• Cuadros febriles.
• Erupciones cutáneas no complicadas (rash eccematoso).
• Depresión y alteraciones del estado de ánimo (cambios de humor).
• Como sucede de manera general con los anticuerpos monoclonales inmunosupresores, existía un mayor riesgo basal de sufrir infecciones oportunistas y de desarrollar neoplasias malignas a largo plazo.

8. Efectos adversos

Las reacciones adversas graves de naturaleza inmunomediada fueron el motivo directo de la suspensión y retiro mundial del medicamento. Entre ellas destacan:

• Hepatotoxicidad grave: Incluyó el desarrollo de hepatitis autoinmune e insuficiencia hepática fulminante secundaria a elevaciones severas de las transaminasas séricas, reportándose casos con desenlace fatal.
• Trastornos inflamatorios del Sistema Nervioso Central (SNC): Aparición de encefalitis y meningoencefalitis inmunomediada (reacciones inflamatorias graves y agudas del cerebro y las meninges), algunas de las cuales derivaron en la muerte de los pacientes.
• Discrasias y síndromes sistémicos: Presencia de reacciones cutáneas graves, en especial el Síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (conocido médicamente por las siglas DRESS), acompañado de linfadenopatía y fallo multiorgánico inmunomediado.
• Incremento crítico del riesgo de infecciones oportunistas graves.
• Reacciones anafilácticas severas durante la infusión o inmediatamente después de su administración.

9. Toxicidad y manejo

Al no existir un antídoto o antagonista farmacológico específico que revierta el efecto del daclizumab, las estrategias ante un cuadro de toxicidad (particularmente las reacciones inmunomediadas de aparición tardía) deben basarse estrictamente en el soporte clínico vital y la inmunosupresión de rescate:

• Manejo de toxicidad hepática o encefalitis inmunomediada: Se requiere la administración inmediata de terapias inmunosupresoras sistémicas a dosis altas. El estándar de atención incluye corticosteroides intravenosos (como la metilprednisolona en bolos de 1 gramo al día), valorando el inicio rápido de terapia de recambio plasmático (plasmaféresis) en caso de evidenciarse una progresión neurológica fatal o una falla hepática inminente.
• Tiempos de monitoreo prolongado: Debido a que la vida media del fármaco es de alrededor de 21 días, el aclaramiento total del organismo toma aproximadamente 4 meses. Todo paciente con historia de exposición reciente requiere un monitoreo paraclínico exhaustivo de enzimas hepáticas (transaminasas, bilirrubinas) y una evaluación neurológica periódica durante al menos los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis.
• Soporte crítico: Es mandatorio el ingreso a una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) para soporte vital avanzado en caso de presentarse fallo orgánico agudo por una reacción tipo DRESS o ante un choque anafiláctico secundario.