Monografía farmacológica: Anfotericina B

Bienvenido a esta guía de consulta rápida diseñada especialmente para profesionales de la salud. En esta monografía farmacológica abordaremos a detalle la Anfotericina B, un antifúngico fundamental en la práctica médica diaria, detallando desde sus indicaciones y posología, hasta el manejo de su toxicidad.

1. Nombre del medicamento y principales usos

Nombre del fármaco: Anfotericina B.

Principales usos clínicos: Se trata de un fármaco antibiótico antifúngico de amplio espectro. Está indicada como tratamiento de primera línea o de rescate para micosis sistémicas graves y potencialmente mortales.

Sus principales indicaciones terapéuticas incluyen:

• Candidiasis sistémica e invasiva.
• Criptococosis (incluyendo la meningitis criptocócica).
• Histoplasmosis.
• Blastomicosis.
• Coccidioidomicosis.
• Aspergilosis invasiva.
• Mucormicosis (también conocida como zigomicosis).
• Esporotricosis extracutánea y otras micosis endémicas.

Otros usos relevantes:

• Infecciones por protozoarios: Tiene excelente actividad en el tratamiento de la leishmaniasis (tanto en su forma visceral como mucocutánea).
• Terapia empírica: Se utiliza ampliamente en pacientes con neutropenia febril grave e inmunosupresión profunda (derivada de patologías hematológicas, pacientes con trasplantes o infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana).
• Uso local o tópico: Está indicada para candidiasis mucocutánea, úlceras corneales micóticas, queratitis, artritis fúngica y candiduria.

2. Tipos de formulaciones disponibles

Debido a la alta toxicidad de la molécula original, la farmacología moderna ha desarrollado diversas formulaciones para mejorar la tolerancia del paciente y minimizar el daño renal. En la práctica clínica actual encontramos:

1. Anfotericina B Convencional: También llamada desoxicolato de Anfotericina B o formulación estándar.
2. Anfotericina B Liposomal (o Liposómica): El principio activo está encapsulado en liposomas, lo que disminuye drásticamente su toxicidad a nivel renal.
3. Complejo lipídico de Anfotericina B: La molécula se encuentra unida a fosfolípidos.
4. Dispersión coloidal de Anfotericina B.

3. Farmacocinética: Tiempos de absorción, vida media y aclaramiento

a) Tiempo de absorción

La absorción a través del tracto gastrointestinal es prácticamente nula. Por esta razón, su administración oral solo tiene eficacia clínica para erradicar patógenos directamente en la luz del tracto intestinal, pero carece de efecto sistémico.

Para infecciones sistémicas, su administración es exclusivamente por vía intravenosa, alcanzando una biodisponibilidad del cien por ciento (100%) de manera inmediata al finalizar la perfusión vascular. En el caso de la Anfotericina B convencional, esta alcanza concentraciones plasmáticas máximas de 0.3 a 1 microgramo por mililitro (mcg/ml).

b) Vida media

Se caracteriza por tener una distribución tisular muy extensa y una liberación lenta desde los tejidos periféricos hacia el torrente sanguíneo:

• Formulación convencional (desoxicolato): Presenta una vida media inicial de aproximadamente 24 horas, pero su vida media de eliminación terminal sérica puede prolongarse hasta 15 días tras suspender el tratamiento por su alta retención tisular.
• Formulación liposomal: La vida media inicial es de 6 a 9 horas, alcanzando una vida media terminal de hasta 152 horas tras la administración de dosis múltiples repetidas.
• Complejo lipídico: Su vida media oscila entre las 24 y las 38 horas.

c) Tiempo de aclaramiento

El aclaramiento (o depuración del fármaco) por vía renal es extremadamente lento y se realiza de manera independiente al filtrado glomerular. Un porcentaje muy bajo (menos del diez por ciento) de la dosis se excreta sin cambios a través de la orina a lo largo de varios días.

Como dato clínico de gran relevancia, el fármaco puede seguir detectándose en el cuerpo y en la orina hasta siete u ocho semanas después de haber interrumpido el tratamiento. Las alteraciones en la depuración por insuficiencia hepática, insuficiencia renal previa o pacientes en terapia de diálisis no requieren un ajuste de dosis basado en el aclaramiento.

4 y 5. Presentaciones, gramaje y Dosis (Adultos y Niños)

Consideración fundamental antes de prescribir: Las diferentes formulaciones de Anfotericina B no son intercambiables miligramo a miligramo. Las dosis se calculan estrictamente en miligramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día).

Además, la dilución siempre debe realizarse en suero glucosado al cinco por ciento (5%), ya que el uso de soluciones salinas provoca la precipitación inmediata del fármaco en la vía venosa.

Tipo de Fármaco	Presentación y Gramaje	Dosis en Adultos	Dosis en Niños (Población Pediátrica)
Anfotericina B Convencional (Desoxicolato)	Frasco ámpula o vial con polvo liofilizado para solución inyectable. Contiene 50 miligramos (mg).	Inicio: 0.25 a 0.5 miligramos por kilogramo al día (mg/kg/día). Mantenimiento: 0.5 a 1.0 mg/kg/día infundido lentamente (de 2 a 6 horas). Dosis máxima: 1.5 mg/kg/día. Leishmaniasis: 0.5 a 1.0 mg/kg/día.	Inicio: Vía intravenosa 0.25 a 0.5 miligramos por kilogramo al día (mg/kg/día), aumentando en forma progresiva.Mantenimiento/Máxima: Hasta un máximo de 1 mg/kg/día (algunas pautas aceptan hasta 1.5 mg/kg/día como máximo absoluto).
Anfotericina B Liposomal	Frasco ámpula o vial con polvo liofilizado para dispersión para perfusión. Contiene 50 miligramos (mg).	Vía intravenosa: 3 a 5 miligramos por kilogramo al día (mg/kg/día) en infusión durante 30 a 120 minutos. Casos graves, refractarios o terapia empírica (ej. Mucormicosis): Dosis altas de hasta 10 mg/kg/día. Leishmaniasis: 3 a 4 mg/kg/día.	Vía intravenosa: 3 a 5 miligramos por kilogramo al día (mg/kg/día). Se utilizan los mismos esquemas de infusión que en el adulto, ajustado al peso corporal (60 a 120 minutos).
Complejo lipídico de Anfotericina B	Suspensión inyectable. Concentración de 5 miligramos por mililitro (mg/ml) en viales de 10 o 20 mililitros (ml) (totalizando 50 o 100 mg por vial).	Vía intravenosa: 5 miligramos por kilogramo al día (mg/kg/día). Perfusión a una velocidad de 2.5 miligramos por kilogramo por hora, o infundido de forma continua durante 2 horas.	Vía intravenosa: 5 miligramos por kilogramo al día (mg/kg/día). Mismos esquemas que el adulto, ajustado estrictamente al peso corporal.
Dispersión coloidal de Anfotericina B	Información exacta del gramaje no disponible.	Vía intravenosa: 3 a 4 miligramos por kilogramo al día (mg/kg/día) infundido en el curso de 3 a 4 horas.	Información de dosis específica para población pediátrica no disponible en la literatura actual.
Anfotericina B Tópica	Crema y loción dermatológica.	Aplicación local directa en la zona afectada de dos a cuatro veces al día.	Aplicación local directa en la zona afectada de dos a cuatro veces al día.

6. Mecanismo de acción

La Anfotericina B pertenece al grupo de los antibióticos macrólidos poliénicos. Su acción farmacológica puede ser fungistática (detiene el crecimiento) o fungicida (destruye al hongo), dependiendo directamente de la concentración sérica del fármaco alcanzada y de la sensibilidad específica del microorganismo.

¿Cómo funciona a nivel celular? Actúa uniéndose de forma ávida y covalente al ergosterol, el cual es el esterol principal que conforma la estructura de la membrana celular de los hongos susceptibles. Esta unión física altera severamente la permeabilidad de dicha membrana celular, induciendo la formación de múltiples poros o canales transmembrana iónicos (formados por la agrupación de múltiples moléculas del fármaco).

A través de estos canales generados, se produce una fuga letal hacia el exterior de iones intracelulares vitales (especialmente potasio, magnesio, sodio, iones de hidrógeno y cloruro), así como de macromoléculas. Esta desestabilización conduce irreversiblemente a la muerte celular fúngica.

Nota de toxicidad: El fármaco posee cierta afinidad de unión a los esteroles presentes en las células humanas (como el colesterol), mecanismo que explica gran parte de su toxicidad sistémica en los pacientes.

7. Efectos secundarios

Las reacciones secundarias son altamente prevalentes y, en su mayoría, están íntimamente relacionadas con el momento de la infusión intravenosa (siendo casi universales y especialmente marcadas al utilizar la formulación convencional o desoxicolato).

El cuadro clínico agudo incluye:

• Gastrointestinales: Dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, anorexia (pérdida de apetito) y pérdida de peso.
• Generales (Reacción a la infusión): Aparición aguda de fiebre, malestar generalizado, escalofríos, temblores intensos, cefalea (dolor de cabeza) y espasmos musculares.
• En sitio de administración: Hipotensión (presión arterial baja) durante la infusión, dolor franco o flebitis (inflamación de la vena) en el sitio de la venoclisis o inyección local.
• Uso local: En su aplicación tópica o inyección directa (en articulaciones, líquido de diálisis, o vía intratecal) suele presentarse dolor agudo e irritación tisular local.

8. Efectos adversos graves

Las complicaciones sistémicas más graves o que obligan a reconsiderar el esquema terapéutico incluyen:

• Toxicidad Renal (Nefrotoxicidad): Es el efecto adverso limitante más grave y destacable. Se presenta con disfunción renal severa, caída del filtrado glomerular, hiperazoemia (elevación patológica de azoados como creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre) y acidosis tubular renal.
• Alteraciones electrolíticas graves: El daño directo a los túbulos renales provoca un aumento en la eliminación renal de electrolitos, resultando invariablemente en hipopotasemia (niveles críticamente bajos de potasio en sangre) e hipomagnesemia (niveles bajos de magnesio).
• Hematológicos: Desarrollo de anemia normocítica y normocrómica (o hipocrómica), la cual es secundaria a la inhibición en la producción de eritropoyetina a nivel renal. De manera más leve, puede presentarse trombocitopenia (plaquetas bajas) o leucopenia (glóbulos blancos bajos).
• Respiratorios: Taquipnea (aumento de la frecuencia respiratoria), estridor respiratorio, hipoxemia (disminución del oxígeno en la sangre), broncoespasmo, disnea (dificultad para respirar) o cuadros de neumonitis por hipersensibilidad.
• Cardiovasculares: Hipertensión o crisis de hipotensión profunda, arritmias cardíacas o ventriculares (frecuentemente secundarias a la rápida caída del potasio sanguíneo) y, en el peor de los casos, paro cardíaco si el fármaco se administra mediante infusión demasiado rápida.
• Hepáticos: Elevación de las enzimas hepáticas indicando hepatotoxicidad (aunque se considera una complicación clínica muy rara).
• Neurológicos: Desarrollo de neuropatía periférica. En el caso exclusivo de la administración por vía intratecal, existe un alto riesgo de desarrollar aracnoiditis.

9. Toxicidad y estrategias de manejo clínico

La práctica médica con Anfotericina B exige una vigilancia estrecha. La principal manifestación de toxicidad es el daño renal agudo y las crisis hemodinámicas inducidas durante la perfusión del fármaco. A continuación, las pautas de manejo:

Manejo y Prevención de la Nefrotoxicidad

Es imperativo establecer un monitoreo intensivo de la función renal cada 24 a 48 horas. Como medida de profilaxis universal, se recomienda realizar una prehidratación meticulosa (“carga hídrica de líquidos”) infundiendo entre 500 a 1000 mililitros (1 litro) de solución fisiológica (Cloruro de Sodio al 0.9%) intravenosa antes de administrar la Anfotericina B, el mismo día de la infusión (aplicable en adultos que toleren este volumen).

El riesgo de nefrotoxicidad se incrementa drásticamente al combinarse con otros fármacos nefrotóxicos (como aminoglucósidos, ciclosporina, cisplatino, etc.).

• Abordaje ante el fallo: Si la creatinina sérica se eleva sustancialmente, las opciones médicas incluyen: espaciar la dosis (por ejemplo, administrar la infusión en días alternos), disminuir el gramaje diario administrado, o bien transicionar inmediatamente al paciente hacia el uso de formulaciones lipídicas (liposómica o complejo lipídico), las cuales tienen un perfil comprobado de una nefrotoxicidad considerablemente menor.

Manejo de la Hipopotasemia e Hipomagnesemia

Se requiere una vigilancia sérica estricta de electrolitos. La reposición de los mismos (aplicando suplementos de potasio y magnesio) debe ser profiláctica o terapéutica agresiva por vía oral o intravenosa. Esta reposición es obligatoria incluso en pacientes asintomáticos para prevenir de forma activa complicaciones y arritmias cardíacas.

Manejo de las reacciones agudas a la infusión

Para evitar o mitigar la severidad de las reacciones universales de la infusión intravenosa se recomienda:

1. Dosis de prueba: Aplicar una pequeña dosis de prueba de 1 miligramo (mg) al iniciar la terapia.
2. Ajuste de velocidad: Reducir la velocidad de la infusión intravenosa o disminuir la dosis diaria temporalmente.
3. Pre-medicación profiláctica: Se aconseja administrar medicación 30 minutos antes de comenzar la perfusión. El esquema habitual incluye el uso de antipiréticos orales como el paracetamol (acetaminofén), antihistamínicos como la difenhidramina, y en ocasiones, el uso de corticosteroides (como el hemisuccinato de hidrocortisona a 0.7 miligramos por kilogramo vía intravenosa al inicio de la venoclisis).
4. Manejo de temblores: Si el paciente experimenta temblores o espasmos severos durante la perfusión (conocidos médicamente como rigors), la administración de meperidina (un analgésico opioide) a dosis bajas ha demostrado ser una medida de rescate altamente efectiva.

Manejo de la Anemia inducida

Debido a que el cuadro de anemia asociado al fármaco es de origen central (secundario a una marcada reducción en la producción endógena de eritropoyetina a nivel renal por toxicidad), los pacientes afectados suelen responder de manera clínica satisfactoria a la administración exógena de eritropoyetina recombinante.