Monografía farmacológica: Adefovir

El adefovir es un fármaco antiviral fundamental en la práctica clínica hepatológica. A continuación, se presenta una monografía detallada y estructurada para médicos especialistas y médicos generales que buscan una referencia rápida, basada en información actualizada sobre sus indicaciones, farmacocinética, dosificación y perfil de seguridad.

1. Nombre del medicamento y principales usos

Nombre del medicamento: Adefovir (comercializado, administrado clínicamente y frecuentemente utilizado en su forma de profármaco: dipivoxilo de adefovir o adefovir dipivoxilo).

Principales usos clínicos: El adefovir está indicado principalmente para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años. Sus indicaciones clínicas específicas incluyen:

• Pacientes con enfermedad hepática compensada que presentan evidencia de replicación viral activa.
• Presencia de niveles persistentemente elevados de la enzima alanina aminotransferasa (ALT) o evidencia histológica de inflamación y fibrosis hepática activa.
• Eficacia demostrada tanto en pacientes con el antígeno “e” del virus de la hepatitis B (HBeAg) positivo como negativo.
• Tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B (VHB) que han desarrollado resistencia a la lamivudina.
• Tratamiento en pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Nota para el clínico: Aunque posee actividad in vitro contra diversos virus de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN), su aprobación y uso clínico exclusivo se circunscriben a la infección por el virus de la hepatitis B (VHB).

2. Tipos de medicamento

En la farmacología clínica del medicamento se describen dos formas químicas directamente relacionadas. No existen otros subtipos del fármaco disponibles para uso clínico:

• Adefovir: Es el compuesto original o forma activa. Químicamente es un análogo de nucleótido fosfonato acíclico.
• Dipivoxilo de adefovir: Es el profármaco diéster inactivo para administración por vía oral (VO). Esta formulación es la que se administra al paciente para mejorar significativamente la disponibilidad sistémica del fármaco.

3. Tiempos farmacocinéticos

El conocimiento de la farmacocinética es vital para el ajuste de dosis y la prevención de toxicidad.

a) Tiempo de absorción: La biodisponibilidad por vía oral (VO) del compuesto original es muy pobre (menor al 12 por ciento (%)). Por ello, se administra el profármaco (dipivoxilo de adefovir), el cual se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. Una vez absorbido, se hidroliza completa y rápidamente por esterasas intestinales y sanguíneas para liberar el principio activo.

• Concentración máxima en plasma: Se alcanza en un rango de 0.58 a 4.00 horas, con un tiempo promedio de 1.75 horas tras la administración por vía oral (VO). (Se reportan niveles de 0.02 microgramos por mililitro (µg/ml) con una dosis de 10 miligramos (mg)).
• Biodisponibilidad absoluta: Es de aproximadamente el 59 por ciento (%) (con un rango reportado entre 30 y 60 por ciento (%)). Esta absorción no se ve alterada por la ingesta de alimentos.

b) Vida media:

• Vida media plasmática: La semivida de eliminación terminal plasmática (tiempo para reducir la concentración sérica a la mitad) es de aproximadamente 7.22 horas (rango de 4.72 a 10.70 horas).
• Vida media intracelular: El metabolito activo dentro de la célula (difosfato de adefovir) posee una semivida muy prolongada, variando de 5 a 18 horas. Esta característica farmacodinámica es la que permite que el fármaco se dosifique en un esquema cómodo de una sola vez al día.

c) Tiempo de aclaramiento: El aclaramiento sistémico total es de aproximadamente 469 mililitros por minuto (ml/min). El medicamento se elimina intacto y su aclaramiento se realiza fundamentalmente por vía renal, combinando filtración glomerular y secreción tubular activa (aclaramiento renal de aproximadamente 231 mililitros por minuto (ml/min)). Entre el 30 y 45 por ciento (%) de la dosis administrada por vía oral (VO) de dipivoxilo de adefovir se recupera sin cambios en la orina en un término de 24 horas.

4 y 5. Presentaciones, gramaje y Dosis en adultos y niños

A continuación, se detalla la posología recomendada para pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina mayor o igual a 50 mililitros por minuto (ml/min)).

Población Objetivo	Presentación y Gramaje	Dosis Recomendada
Adultos (18 a 65 años)	Tableta por vía oral (VO) con 10 miligramos (mg) de dipivoxilo de adefovir.	10 miligramos (mg) por vía oral (VO) cada 24 horas (una vez al día). Se puede administrar con o sin alimentos.
Adolescentes (12 a 17 años)	Tableta por vía oral (VO) con 10 miligramos (mg) de dipivoxilo de adefovir.	10 miligramos (mg) por vía oral (VO) cada 24 horas (una vez al día).
Niños (menores de 12 años)	Tableta por vía oral (VO) con 10 miligramos (mg) de dipivoxilo de adefovir.	No recomendado. La seguridad y eficacia no se encuentran establecidas en este grupo etario.

Nota clínica vital para ajustes: En pacientes que presentan insuficiencia o disfunción renal (aclaramiento de creatinina menor a 50 mililitros por minuto (ml/min)), el intervalo de dosificación debe ajustarse de manera obligatoria (por ejemplo, administrando 10 miligramos (mg) cada 48 horas, cada 72 horas, o cada 7 días, variando según la severidad del fallo renal).

6. Mecanismo de acción

El adefovir actúa como un análogo nucleótido fosfonato acíclico del monofosfato de adenosina (adenina). Su mecanismo de acción intracelular sigue estos pasos moleculares:

1. Al penetrar en las células hospedadoras, el adefovir es fosforilado por las quinasas (cinasas) celulares.
2. Esta fosforilación lo convierte en su metabolito con actividad antiviral: el difosfato de adefovir.
3. Este metabolito activo ejerce su función inhibiendo competitivamente la enzima polimerasa del ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) y la transcriptasa inversa viral.

Logra esta inhibición viral a través de dos vías simultáneas:

• Compitiendo de forma directa con el sustrato natural del virus (el trifosfato de desoxiadenosina).
• Al incorporarse directamente en la síntesis de la cadena del ácido desoxirribonucleico (ADN) viral en formación, provocando una terminación prematura de dicha cadena e imposibilitando la replicación viral.

Toxicidad selectiva: Su perfil de seguridad se basa en poseer una afinidad considerablemente mayor por la polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB) que por las polimerasas celulares humanas habituales.

7. Efectos secundarios

A la dosis terapéutica estándar de 10 miligramos al día (mg/día), los efectos no deseados son habitualmente de severidad leve a moderada. Los más reportados en la consulta son:

• Astenia (debilidad general y fatiga profunda), siendo este el síntoma adverso más comúnmente reportado.
• Cefalea (dolor de cabeza).
• Trastornos gastrointestinales diversos que abarcan: dolor abdominal, molestias gástricas, náuseas, flatulencia, diarrea y dispepsia (indigestión).

8. Efectos adversos

El tratamiento puede desencadenar complicaciones orgánicas y sistémicas de mayor gravedad que exigen una estrecha vigilancia médica durante la evolución del paciente:

• Disfunción renal o nefrotoxicidad: Es el principal riesgo limitante de la dosis. Se evidencia por un incremento reversible de la creatinina sérica, acompañado de hiperazoemia, hipofosfatemia (niveles anormalmente bajos de fósforo en la sangre), glucosuria y proteinuria. El riesgo crece en terapias prolongadas.
• Trastornos metabólicos (Riesgos de clase): Al igual que otros análogos de nucleósidos/nucleótidos, existe riesgo de desarrollar acidosis láctica (acumulación patológica de ácido láctico en sangre) y hepatomegalia grave con esteatosis hepática (crecimiento del hígado por acumulación extrema de grasa, asociado a disfunción mitocondrial), condiciones que pueden llegar a ser mortales.
• Reacciones de rebote: Exacerbaciones agudas, que con frecuencia resultan graves, de la hepatitis al momento de retirar o suspender bruscamente el fármaco.
• Disminución de carnitina: Durante su metabolismo, el adefovir libera ácido piválico. Este metabolito puede esterificar la carnitina libre, reduciendo los niveles de esta molécula en el cuerpo del paciente.

9. Toxicidad y manejo clínico

La seguridad del paciente requiere un monitoreo adecuado y conocer los protocolos ante un evento de toxicidad.

Factores de toxicidad e interacciones:

• Toxicidad renal dosis-dependiente: A la dosis habitual de 10 miligramos al día (mg/día), la nefrotoxicidad y la tubulopatía proximal son insignificantes. Sin embargo, el riesgo se incrementa de forma marcada ante sobredosis intencionada o accidental, en pacientes con daño renal previo, o al usar medicamentos nefrotóxicos concomitantes.
• Interacciones medicamentosas: Riesgo elevado de acidosis láctica al combinarse con otros fármacos antirretrovirales.
• Toxicidad gestacional: Clasificado en la Categoría C del embarazo, ya que las dosis altas han demostrado efectos embriotóxicos y genotóxicos en modelos animales.

Manejo de la toxicidad e indicaciones profilácticas:

• Ausencia de antídoto: No existe un antídoto específico para la sobredosis de adefovir.
• Medidas inmediatas ante sobredosis: Interrupción inmediata del medicamento. Inicio de tratamiento de soporte clínico, monitorizando de manera estrecha las constantes vitales y parámetros de función renal.
• Depuración extracorpórea: El adefovir es un fármaco dializable. Una sesión estándar de hemodiálisis de 4 horas extrae aproximadamente el 35 por ciento (%) de una dosis de 10 miligramos (mg). No existen datos clínicos que respalden la eficacia de la diálisis peritoneal para eliminar el fármaco.
• Precaución farmacológica cruzada: Evitar o mantener extrema precaución al administrar simultáneamente con medicamentos que disminuyan la función renal o que compitan por la secreción tubular activa (por ejemplo, el ibuprofeno, ya que aumenta la exposición sistémica al antiviral).
• Manejo de la Carnitina: A pesar de la disminución de sus niveles, no es necesario administrar suplementos de L-carnitina cuando se utilizan las dosis bajas recomendadas para el virus de la hepatitis B (VHB).
• Control posterior a la suspensión: Exige una vigilancia clínica y de laboratorio exhaustiva y muy minuciosa si el paciente suspende el antiviral, debido al alto riesgo de desencadenar un rebote de la replicación viral y un consecuente fallo hepático. En casos de reagudización clínica severa, puede ser imperativo reanudar la terapia antiviral de inmediato.