Monografía farmacológica: Voriconazol

Bienvenidos a esta ficha de consulta rápida enfocada en el Voriconazol. Esta monografía está diseñada para profesionales de la salud que requieren información precisa y consolidada sobre indicaciones, dosificación, farmacocinética y toxicidad de este potente antifúngico, optimizando la toma de decisiones clínicas.

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre: Voriconazol.

Principales usos: El Voriconazol se reserva principalmente para pacientes con infecciones fúngicas progresivas que amenazan la vida. Sus indicaciones incluyen:

• Aspergilosis invasiva: Tratamiento de primera línea y de elección.
• Infecciones por Candida: Candidemia en pacientes no neutropénicos, candidiasis esofágica e infecciones micóticas sistémicas severas (incluyendo cepas resistentes al fluconazol como Candida krusei).
• Infecciones fúngicas graves y de rescate: Patógenos como Fusarium spp. y Scedosporium apiospermum (anteriormente Pseudallescheria boydii).
• Meningitis fúngica iatrogénica: Causada por mohos ambientales (como Exserohilum rostratum).

2. Tipos

El Voriconazol es un agente antimicótico (antifúngico) sintético. Pertenece al grupo de los triazoles de segunda generación. Es un análogo estructural y derivado sintético del fluconazol, modificado para ofrecer un espectro de actividad antifúngica mucho más amplio.

3. Tiempos

a) Tiempo de absorción: La absorción por vía oral (VO) es rápida y casi completa, alcanzando la concentración máxima en sangre (Cmax) entre 1 a 2 horas tras su administración. Presenta una biodisponibilidad excepcionalmente alta (superior al 90%, alcanzando hasta un 96%). Es crucial destacar que la absorción y la biodisponibilidad disminuyen significativamente si se administra junto con comidas ricas en grasas, por lo que se debe administrar una hora antes o una hora después de las comidas.

b) Vida media: Presenta una farmacocinética no lineal debido a la saturación de su metabolismo hepático, lo que significa que su vida media de eliminación es dependiente de la dosis. A dosis estándar, la vida media de eliminación plasmática terminal es de aproximadamente 6 horas, pero se incrementa de forma significativa si se aumenta la dosis.

c) Tiempo de aclaramiento: Con una dosis de mantenimiento estándar, el estado estacionario (concentración estable en la sangre) se alcanza a los 5 o 7 días. No obstante, al utilizar una dosis de carga adecuada (doble de la dosis de mantenimiento), el estado estacionario se logra en las primeras 24 horas (primer día). El metabolismo y aclaramiento es predominantemente hepático, mediado por las enzimas del citocromo P450 (CYP450), principalmente la CYP2C19, y en menor medida CYP2C9 y CYP3A4. Menos del 2% del fármaco inalterado se detecta en la orina; aproximadamente el 80% de los metabolitos inactivos se excretan vía renal.

4 y 5. Presentaciones, gramaje y Dosis (Adultos y niños)

A continuación, se detalla la posología según la presentación, vía de administración y peso o edad del paciente. (Nota: El uso está contraindicado en menores de 2 años).

Presentación y Gramaje	Vía de Administración y Tipo de Paciente	Dosis de Carga (Primeras 24 horas)	Dosis de Mantenimiento
Solución inyectable (Polvo liofilizado en frasco ámpula de 200 miligramos, contiene sulfobutiléter beta-ciclodextrina sódica [SBECD] como excipiente)	Vía Intravenosa (IV): Adultos y adolescentes (mayores de 15 años, o de 12 a 14 años con peso mayor a 50 kilogramos)	6 miligramos por kilogramo de peso corporal cada 12 horas (2 dosis).	3 a 4 miligramos por kilogramo de peso corporal cada 12 horas.
Comprimidos recubiertos (50 miligramos y 200 miligramos) y Polvo para suspensión oral (40 miligramos por mililitro)	Vía Oral (VO): Adultos y adolescentes con peso mayor o igual a 40 kilogramos	400 miligramos cada 12 horas (2 dosis).	200 miligramos cada 12 horas (puede aumentarse hasta 300 miligramos si no hay respuesta).
Comprimidos recubiertos (50 y 200 miligramos) y Suspensión oral (40 miligramos por mililitro)	Vía Oral (VO): Adultos y adolescentes con peso menor a 40 kilogramos	200 miligramos cada 12 horas (2 dosis).	100 miligramos cada 12 horas.
Todas las presentaciones (Gramajes referidos arriba)	Pediátrico (IV y VO): Niños (2 a menores de 12 años) y adolescentes (12 a 14 años con peso menor a 50 kilogramos)	IV: 9 miligramos por kilogramo cada 12 horas (2 dosis).	IV: 8 miligramos por kilogramo cada 12 horas.VO: 9 miligramos por kilogramo cada 12 horas (dosis máxima de 350 miligramos cada 12 horas).

Nota clínica para transición: Al pasar de vía intravenosa (IV) a vía oral (VO) en pediatría, se sugiere utilizar las mismas pautas equivalentes en miligramos por kilogramo cuando el paciente mejore y esté bien hidratado (prefiriendo la suspensión oral), considerando que los niños metabolizan el fármaco más rápido que los adultos.

6. Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del Voriconazol consiste en inhibir la enzima 14-alfa-esterol desmetilasa (también conocida como 14-alfa-lanosterol desmetilasa), la cual es altamente dependiente del citocromo P450 (CYP450) fúngico. Esta enzima es vital para la conversión del lanosterol en ergosterol.

Al bloquear este paso enzimático, se produce una depleción de ergosterol (un componente estructural vital de la membrana citoplasmática del hongo) y se desencadena una acumulación de esteroles tóxicos metilados (14-alfa-metilesteroles). Esto destruye el ensamble normal de los fosfolípidos, altera severamente la permeabilidad y estructura de la membrana fúngica, y finalmente causa la detención del crecimiento y la muerte celular del hongo.

7. Efectos secundarios

• Neurológicos y Sensoriales (Visuales): Son extremadamente comunes, ocurriendo hasta en un 30% de los pacientes. Incluyen alteraciones visuales transitorias y reversibles como fotofobia (sensibilidad a la luz), cromatopsia (percepción alterada de los colores), fotopsia (destellos luminosos), visión borrosa y cambios en el brillo de la visión. Suelen presentarse de forma inmediata tras la dosis y resuelven en aproximadamente 30 minutos. También se pueden presentar cefalea (dolor de cabeza).
• Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.
• Dermatológicos: Erupción cutánea y dermatitis por fotosensibilidad (muy común en pacientes bajo terapia oral crónica).
• Generales y asociados a infusión: Fiebre, edema periférico. Relacionados a la primera infusión intravenosa se han descrito reacciones anafilactoides que cursan con rubefacción (enrojecimiento) y desmayo.

8. Efectos adversos

• Hepáticos: Hepatotoxicidad, que varía desde elevaciones asintomáticas de enzimas hepáticas (transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina) hasta casos de hepatitis clínica, ictericia y, rara vez, insuficiencia hepática fulminante.
• Cardiovasculares: Trastornos vasculares y prolongación del intervalo QT corregido (QTc) en el electrocardiograma, lo que predispone al riesgo de arritmias ventriculares graves, incluyendo Torsades de pointes y taquicardia ventricular.
• Dermatológicos Severos: Reacciones de fotosensibilidad grave, y en casos extremos, Síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.
• Neurológicos Severos: Alucinaciones (visuales o auditivas), confusión, encefalopatía y neuropatía periférica.
• Oncológicos: Su uso prolongado se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar carcinoma de células escamosas de la piel, particularmente en pacientes que experimentan episodios constantes de fotosensibilidad.
• Teratogenicidad: Pertenece a la Categoría D del riesgo en el embarazo. Es teratogénico en animales de laboratorio, por lo que su uso está generalmente contraindicado en mujeres embarazadas.

9. Toxicidad y manejo

Monitorización de niveles: Para predecir tanto la eficacia como la toxicidad, se recomienda la medición de los niveles séricos de Voriconazol. Los niveles mínimos o niveles valle terapéuticos estables deben mantenerse estrictamente entre 1 y 5 microgramos por mililitro (mcg/ml).

Manejo de Sobredosis: Una sobredosis exacerba los efectos adversos y secundarios (especialmente fotofobia severa, compromiso gastrointestinal intenso y alteraciones del sistema nervioso central [SNC]).

• No existe un antídoto específico; el tratamiento es estrictamente sintomático y de soporte vital.
• Si la ingesta por vía oral (VO) fue reciente, se considera el lavado gástrico o la administración de carbón activado.
• Hemodiálisis: El fármaco se elimina parcialmente mediante hemodiálisis (tasa de aclaramiento de 121 mililitros por minuto). En la sobredosis de la presentación intravenosa, la diálisis es crucial ya que ayuda a eliminar el excipiente sulfobutiléter beta-ciclodextrina sódica (SBECD), el cual se acumula en falla renal.

Ajuste en Insuficiencia Renal: En pacientes con hiperazoemia o un aclaramiento de creatinina menor a 50 mililitros por minuto, se recomienda fuertemente suspender la vía intravenosa (IV) y cambiar a Voriconazol vía oral (VO). Esto se debe a que la formulación intravenosa contiene el excipiente sulfobutiléter beta-ciclodextrina sódica (SBECD), el cual no puede ser excretado por el riñón y se acumula (su toxicidad a altas concentraciones no está completamente esclarecida).

Ajuste en Insuficiencia Hepática: En casos de cirrosis hepática de leve a moderada, se debe administrar la dosis de carga habitual de manera normal, pero se debe reducir a la mitad (50%) la dosis de mantenimiento. No existen datos de seguridad en insuficiencia hepática grave. Es imperativo vigilar periódicamente la función hepática durante todo el tratamiento.

Interacciones Medicamentosas Críticas: El Voriconazol es un fuerte inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP450), específicamente CYP3A4, CYP2C19 y CYP2C9. Por ello, está contraindicado su uso simultáneo o requiere ajustes rigurosos de dosis con numerosos fármacos para evitar toxicidad grave. Algunos ejemplos críticos incluyen: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, rifampicina, carbamazepina, barbitúricos, estatinas (inhibidoras de la enzima HMG-CoA reductasa), omeprazol, astemizol y cisaprida, entre otros.