Monografía farmacológica: Grazoprevir con Elbasvir (Zepatier)

Bienvenido a esta guía médica de consulta rápida. En esta ficha farmacológica detallaremos todo lo necesario sobre el uso clínico de la combinación de Grazoprevir con Elbasvir, un tratamiento fundamental para la infección crónica por el Virus de la Hepatitis C (VHC).

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre genérico: Grazoprevir con Elbasvir. Nombre comercial representativo: Zepatier.

Principales usos: El medicamento está indicado para el tratamiento de la infección por la Hepatitis C Crónica (HCC) en pacientes adultos y pacientes pediátricos (de 12 años en adelante que pesen al menos 30 kilogramos) que no presenten cirrosis. Su uso es específico y ha demostrado alta eficacia para combatir los genotipos 1 (incluyendo las variantes 1a y 1b) y 4 del Virus de la Hepatitis C (VHC).

Se prescribe tanto para pacientes sin tratamiento previo (pacientes naïve) como para aquellos con falla virológica a tratamientos anteriores. Dependiendo de la carga viral basal y la presencia de polimorfismos virales, puede utilizarse como monoterapia o en conjunto con ribavirina.

2. Tipos

Esta terapia pertenece al grupo de los Antivirales de Acción Directa (AAD). No existen múltiples tipos o sales en el mercado; se trata de una terapia de combinación de dosis fija oral, libre de interferón. Está compuesta por dos clases de agentes farmacológicos diseñados para actuar en conjunto y evitar resistencias: un inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A) y un inhibidor de la proteasa de proteína no estructural 3/4A (NS3/4A).

3. Tiempos

a) Tiempo de absorción:

• Grazoprevir: Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en una media de 2 horas después de su ingestión. Curiosamente, su absorción es aproximadamente 2 veces mayor en sujetos infectados por el Virus de la Hepatitis C (VHC) que en sujetos sanos. No se ve afectado por los alimentos.
• Elbasvir: Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en una media de 3 horas tras su administración por vía oral. Su absorción y exposición sistémica no se ven afectadas de forma clínicamente relevante por la ingesta de alimentos.

b) Vida media:

• Grazoprevir: Su semivida terminal geométrica aparente es de aproximadamente 31 horas.
• Elbasvir: Su vida media terminal aparente es de aproximadamente 24 horas.

c) Tiempo de aclaramiento: Ambos fármacos sufren un metabolismo oxidativo parcial primariamente por la enzima Citocromo P450 3A (CYP3A). El aclaramiento ocurre de forma predominante por vía biliar-fecal, excretándose más del 90% en las heces. La eliminación por vía renal (en la orina) es ínfima (menor al 1%). El estado de equilibrio farmacocinético (estado estacionario) se alcanza aproximadamente a los 6 días de la administración continua. Adicionalmente, el elbasvir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (mayor al 99.9%).

4. Presentaciones y gramaje

La forma farmacéutica es en comprimidos recubiertos con película (generalmente de forma ovalada) para administración oral. El gramaje estándar internacional es una combinación a dosis fija de 50 miligramos de elbasvir y 100 miligramos de grazoprevir. Nota institucional: En algunas normativas (como el Instituto Mexicano del Seguro Social [IMSS]), puede referenciarse el envase con 28 tabletas bajo la denominación de Hidrato de Grazoprevir 1023 miligramos (equivalente a 1000 miligramos) / Elbasvir 500 miligramos, sin embargo, la posología clínica individual por tableta respeta la proporción terapéutica.

5. Dosis en adultos y niños

A continuación, se presenta la tabla de dosificación sugerida, integrando las presentaciones y esquemas según la población:

Población	Edad / Peso	Presentación y Gramaje	Dosis y Vía de Administración	Duración y Esquema de Tratamiento
Adultos	Mayores de 18 años	Comprimido recubierto (50 miligramos de elbasvir / 100 miligramos de grazoprevir)	1 comprimido vía oral, cada 24 horas (con o sin alimentos).	Pacientes naïve: • Genotipos 1a o 4: 12 semanas. • Genotipo 1b: 12 semanas (considerar 8 semanas si no hay fibrosis significativa). (Nota: En genotipo 1a con carga viral mayor a 800,000 Unidades Internacionales/mililitro o genotipo 4, puede extenderse a 16 semanas con ribavirina). Pacientes con falla virológica: • Genotipos 1a o 4: 16 semanas (con ribavirina). • Genotipo 1b: 12 semanas.
Adolescentes / Pediatría	12 años o más Y peso mínimo de 30 kilogramos	Comprimido recubierto (50 miligramos de elbasvir / 100 miligramos de grazoprevir)	1 comprimido vía oral, cada 24 horas (con o sin alimentos).	12 semanas. (Aplican las mismas consideraciones de extensión a 16 semanas en combinación con ribavirina dependiendo del genotipo y la carga viral basal).
Niños	Menores de 12 años O peso menor a 30 kilogramos	No aplicable	No recomendado	No se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población.

Consideraciones posológicas: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de cualquier grado (incluyendo aquellos en hemodiálisis).

6. Mecanismo de acción

Este tratamiento combina dos agentes con mecanismos de acción complementarios que interfieren en distintas fases del ciclo de vida del Virus de la Hepatitis C (VHC), con perfiles de resistencia que no se solapan:

• Elbasvir: Es un inhibidor directo de la proteína no estructural 5A (NS5A) del Virus de la Hepatitis C (VHC). Esta proteína es fundamental tanto para la replicación del Ácido Ribonucleico (ARN) viral como para el ensamblaje y formación de los nuevos viriones.
• Grazoprevir: Es un inhibidor de la proteasa de proteína no estructural 3/4A (NS3/4A) del Virus de la Hepatitis C (VHC). Actúa bloqueando la enzima encargada de la escisión (división) proteolítica de la poliproteína codificada por el virus en sus formas maduras. Esto impide la elongación del virus y detiene la replicación viral. Posee actividad contra variantes asociadas a resistencia que causan fracaso con inhibidores de primera generación.

7. Efectos secundarios

Los efectos secundarios reportados con mayor frecuencia son, por lo general, de gravedad leve a moderada y bien tolerados. Los más comunes incluyen:

• Fatiga o cansancio (astenia)
• Dolor de cabeza (cefalea)
• Náuseas

Otros síntomas reportados con menor frecuencia incluyen: insomnio (dificultad para dormir), dispepsia, vómito, prurito, mialgia y mareos. Si el medicamento se administra en un régimen conjunto con ribavirina, el paciente presentará adicionalmente los efectos secundarios característicos de dicho fármaco (como la anemia).

8. Efectos adversos

Aunque son menos comunes, estos efectos a nivel sistémico y analítico requieren estrecha vigilancia médica:

• Hepatotoxicidad: Se han observado elevaciones significativas de las aminotransferasas séricas, específicamente de los niveles de Alanina Aminotransferasa (ALT) (mayores a 5 veces el Límite Superior Normal [ULN]), generalmente a partir de la octava semana de tratamiento.
• Reactivación del Virus de la Hepatitis B (VHB): En pacientes coinfectados con Hepatitis B y C, se han reportado casos severos de reactivación del Virus de la Hepatitis B (VHB) al suprimir el Virus de la Hepatitis C (VHC).
• Hematológicos y respiratorios: Anemia, disminución de la hemoglobina, disnea y disnea de esfuerzo.
• Interacciones medicamentosas graves: Grazoprevir es un sustrato de transportadores hepáticos. La administración conjunta con inhibidores del polipéptido 1B transportador de aniones orgánicos (OATP1B1/3) (como la ciclosporina), o con inductores potentes o moderados de la enzima Citocromo P450 3A (CYP3A) (como rifampicina, efavirenz, fenitoína o hierba de San Juan), así como con sofosbuvir, está contraindicada porque puede desencadenar hepatotoxicidad grave o fallos en la eficacia.

9. Toxicidad y manejo

Toxicidad y Riesgos:

• Riesgo en el embarazo: Categoría C.
• Contraindicaciones absolutas: Hipersensibilidad a los componentes. Está estrictamente contraindicado en insuficiencia hepática moderada (escala Child-Pugh B) y grave (escala Child-Pugh C).
• Manifestaciones de toxicidad por sobredosis: El cuadro consistiría fundamentalmente en un aumento brusco y marcado de transaminasas hepáticas (exacerbación de la hepatotoxicidad) y síntomas gastrointestinales severos.

Manejo clínico y monitorización:

• Pruebas basales: Dado que un 10-15% de los pacientes con genotipo 1a sin exposición previa tendrán Variantes Asociadas a la Resistencia (RAV) de la proteína no estructural 5A (NS5A), se debe considerar realizar una prueba de resistencia basal antes de iniciar; esto ayuda a asegurar la Respuesta Viral Sostenida (RVS). Todo paciente debe ser tamizado para el Virus de la Hepatitis B (VHB) antes de comenzar la terapia.
• Manejo de sobredosis: No existe un antídoto específico. El manejo se basa en la suspensión del medicamento, implementación de medidas de soporte general, monitorización rigurosa de signos vitales, observación clínica y vigilancia del perfil hepático. Consideración importante: La hemodiálisis no es efectiva para el aclaramiento debido a la alta tasa de unión a proteínas plasmáticas de ambos fármacos.
• Monitoreo de función hepática: Es obligatorio realizar pruebas de función hepática previo a la terapia, a la semana 8 y según indicación clínica. Para esquemas de 16 semanas, agregar un análisis a la semana 12.
• Criterios de suspensión: Se debe considerar la interrupción del fármaco si los niveles de Alanina Aminotransferasa (ALT) se mantienen persistentemente mayores a 10 veces el Límite Superior Normal (ULN), especialmente si hay signos de inflamación hepática, incremento de bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina o alteraciones en el Índice Internacional Normalizado (INR).