Monografía farmacológica: Sirolimus

Esta ficha de consulta rápida está diseñada para profesionales de la salud que requieren una revisión actualizada y práctica sobre la farmacología, posología y el perfil de seguridad del Sirolimus.

1. Nombre del medicamento y principales usos clínicos

Nombre del medicamento: Sirolimus (históricamente y frecuentemente referido en la literatura científica como rapamicina).

Principales usos clínicos:

• Trasplante de órganos sólidos (Renal): Prevención (profilaxis) del rechazo de alotrasplantes, recomendado principalmente en pacientes con riesgo inmunológico bajo a moderado. Se inicia típicamente en combinación con una dosis reducida de inhibidores de la calcineurina y glucocorticoides. También se emplea para proteger la función renal evitando o minimizando el uso de inhibidores de la calcineurina gracias a su menor perfil nefrotóxico intrínseco.
• Trasplante de células madre hematopoyéticas: Profilaxis y terapia de rescate para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH, o GVH por sus siglas en inglés) en sus fases aguda y crónica cuando resulta refractaria a los esteroides.
• Neumología: Tratamiento de la linfangioleiomiomatosis esporádica (enfermedad pulmonar quística rara) en pacientes con afección pulmonar moderada o con franco deterioro progresivo de la función respiratoria.
• Cardiología: Uso en endoprótesis (stents) coronarios liberadores de sirolimus. Su liberación local intraarterial progresiva reduce la aparición de reestenosis (obstrucción de vasos sanguíneos) y eventos cardíacos adversos en pacientes con enfermedad arterial coronaria severa.
• Dermatología: Uso tópico en trastornos dermatológicos seleccionados.
• Oftalmología: Tratamiento de la uveorretinitis en combinación con ciclosporina.

2. Tipos de medicamento

El sirolimus es un antibiótico macrólido natural (específicamente una lactona macrocíclica). No obstante, por su utilidad clínica no se emplea como antimicrobiano, sino que funge como el prototipo de los inmunosupresores selectivos denominados inhibidores de la señal de proliferación o inhibidores de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR).

Dentro de esta misma clase farmacológica e íntimamente relacionados estructural y clínicamente, encontramos:

• Sirolimus (rapamicina, molécula original).
• Everolimus (derivado: 40-O-[2-hidroxi] etil-rapamicina).
• Temsirolimus (profármaco que se metaboliza a sirolimus como su metabolito activo principal).

3. Tiempos farmacocinéticos

a) Tiempo de absorción: Su absorción por vía oral es rápida, pero posee una baja biodisponibilidad sistémica (aproximadamente del 14 al 15 por ciento). En sujetos sanos, el tiempo máximo (Tmax) para alcanzar concentraciones máximas en sangre ocurre entre 1 y 2 horas. En pacientes que ya han recibido un trasplante renal, este pico se retrasa ligeramente, ocurriendo a las 2 o 3 horas tras múltiples dosis orales. Nota clínica: Las comidas con alto contenido de grasa disminuyen hasta un 34 por ciento la concentración máxima sanguínea, por lo que el fármaco debe administrarse sistemáticamente bajo el mismo contexto alimentario.

b) Vida media: Posee una vida media de eliminación sumamente prolongada. Se calcula en un promedio de 60 a 62 horas (con un rango interindividual que oscila entre 46 y 78 horas) en sangre entera tras dosis múltiples en pacientes estables receptores de trasplante renal.

c) Tiempo de aclaramiento (depuración): El medicamento se metaboliza de manera extensa a nivel del hígado y la pared intestinal a través de la enzima Citocromo P450 isoenzima 3A4 (CYP3A4) y es transportado por la glucoproteína P. El aclaramiento plasmático varía entre 137 a 200 mililitros por hora por cada kilogramo de peso corporal (ml/h/kg). La vía principal de eliminación (más del 90 por ciento) ocurre a través de las heces, encontrándose solo rastros de sus metabolitos en la orina. El estado de equilibrio sérico se logra en 5 a 7 días con dosis continuas, pero puede acortarse a 1 o 2 días si se utiliza una dosis de carga (habitualmente tres veces mayor que la de mantenimiento).

4 y 5. Presentaciones, gramaje y dosis

A continuación, se detalla la posología estandarizada tanto para pacientes adultos como para la población pediátrica, de acuerdo con la presentación farmacológica.

Presentación	Gramaje	Dosis en Adultos	Dosis en Niños y Adolescentes
Comprimidos recubiertos (Grageas)	0.5 miligramos (mg), 1 miligramo (mg) y 2 miligramos (mg).	Trasplante renal: Dosis de carga única de 6 miligramos (mg) post-trasplante. Mantenimiento: 2 miligramos (mg) cada 24 horas. Objetivo valle en sangre: 4 a 12 nanogramos por mililitro (ng/ml).Linfangioleiomiomatosis: Iniciar con 2 miligramos (mg) al día. Titular para asegurar niveles valle de 5 a 15 nanogramos por mililitro (ng/ml).Hepatopatías: Reducir la dosis de mantenimiento en un tercio.	Adolescentes (≥13 años o <40 kilogramos): Dosis de carga de 3 miligramos por metro cuadrado de superficie corporal (mg/m2). Mantenimiento de 1 miligramo por metro cuadrado al día (mg/m2/día) para lograr concentración de 5 a 15 nanogramos por mililitro (ng/ml).Niños (<13 años): No hay datos concluyentes de seguridad para una dosis estandarizada.
Solución oral	1 miligramo por mililitro (1 mg/ml) en frascos de 60 mililitros (ml).	Mismos lineamientos posológicos que los comprimidos. Ideal en pacientes con alteraciones de deglución o para ajustes fraccionados milimétricos.	Mismos cálculos por superficie corporal descritos, permitiendo medir volúmenes exactos con jeringa.
Uso tópico	No especificado en el texto.	A criterio clínico según la patología dermatológica.	No especificado.
Endoprótesis (Stent)	No especificado.	Liberación local intraarterial progresiva en procedimientos cardiológicos.	No especificado.

6. Mecanismo de acción

El sirolimus ejerce su profunda acción inmunosupresora mediante un mecanismo intracelular distinto al de los inhibidores de la calcineurina clásicos. Actúa inhibiendo la activación y proliferación celular en un punto posterior a la activación de los receptores de interleucina-2 (IL-2) y otros factores de crecimiento:

1. Al ingresar al citoplasma del linfocito, el fármaco se une fuertemente a una inmunofilina intracelular (proteína fijadora) denominada proteína de unión a tacrolimus de 12 kilodaltons (FKBP-12).
2. El nuevo complejo macromolecular (Sirolimus-FKBP-12) reconoce, se une y bloquea selectivamente a una proteína cinasa central del metabolismo celular: la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR o mTORC1).
3. La inhibición de mTOR bloquea directamente las vías de señalización de supervivencia y progresión del ciclo celular. Como resultado, se impide la transición de los linfocitos T y los linfocitos B desde la fase de intervalo 1 (Fase G1) hacia la fase de síntesis de ADN (Fase S).

El desenlace final es un potente freno a la expansión clonal celular dependiente de antígenos, produciendo inmunosupresión. Adicionalmente, posee efectos inhibidores comprobados sobre la angiogénesis, el crecimiento celular general, la glucólisis, y sobre la función de fibroblastos y células endoteliales.

7. Efectos secundarios

Estos efectos ocurren de manera predecible por el bloqueo farmacológico de la vía metabólica en diversos tejidos sistémicos:

• Efectos metabólicos y sistémicos: Hipercolesterolemia y hipertrigliceridemia (aumentos de lípidos dependientes de la dosis que a menudo requieren tratamiento médico), tendencia a la hiperglucemia (niveles altos de glucosa) y pirexia (fiebre).
• Gastrointestinales: Estomatitis (úlceras o aftas bucales dolorosas), diarrea, náuseas, estreñimiento y dolor abdominal.
• Integridad tisular y cicatrización: Retraso documentado en la cicatrización de heridas posoperatorias. Erupciones cutáneas, brotes de acné y formación de linfoceles (acúmulo encapsulado de líquido linfático, muy frecuente en el posoperatorio de trasplante renal y dependiente de la dosis de sirolimus). También se observa edema periférico.
• Alteraciones electrolíticas: Hipopotasemia (niveles bajos de potasio) e hipofosfatemia (niveles bajos de fósforo).
• Neurológicos: Cefalea (dolor de cabeza).
• Urológicos y Musculoesqueléticos: Aumento de creatinina en sangre, infecciones de las vías urinarias y artralgia (dolor articular).

8. Efectos adversos

Representan complicaciones clínicamente indeseables de mayor gravedad que pueden motivar la reducción de la dosis o el cambio de terapia inmunosupresora:

• Hematológicos: Mielosupresión profunda que deriva en trombocitopenia grave (recuento bajo de plaquetas), leucopenia (recuento deficiente de leucocitos) y anemia progresiva.
• Renales: Presencia patológica de proteinuria. Puede presentarse retraso de la función primaria del injerto en riñones de donador muerto. Existe un riesgo agravado de nefrotoxicidad sinérgica si se combina prolongadamente con inhibidores de calcineurina, pudiendo consolidar un síndrome hemolítico urémico (SHU) y microangiopatía trombótica (MAT).
• Pulmonares: Neumonitis no infecciosa (inflamación directa del parénquima por toxicidad). Además, predispone a la dehiscencia de la anastomosis bronquial, por lo que no se recomienda su uso en trasplante de pulmón.
• Hepáticos: Hepatotoxicidad (aumento de lactato-deshidrogenasa) y riesgo de trombosis de la arteria hepática (contraindicado de inicio en trasplante de hígado).
• Neurológicos severos: Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), una urgencia caracterizada por dolor de cabeza extremo, desorientación mental, alteraciones visuales y crisis convulsivas.
• Inmunológicos y Oncológicos: Marcado aumento en la susceptibilidad a infecciones oportunistas graves (bacterianas, micóticas o virales). Mayor riesgo de desarrollar neoplasias secundarias a largo plazo debido a la inmunodepresión, especialmente linfomas y diversos tipos de cáncer de piel.
• Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al principio activo.

9. Toxicidad y manejo

La toxicidad por sirolimus cursa clínicamente con una acentuación de los efectos adversos: hemorragias por deficiencia plaquetaria, infecciones catastróficas o fallas neurológicas abruptas. Hay que poner especial atención a las interacciones medicamentosas, ya que el sirolimus es metabolizado por el Citocromo CYP3A4 y la Glucoproteína P:

• Inhibidores enzimáticos (Riesgo de toxicidad): Ketoconazol (exige reducción obligatoria de dosis de sirolimus), diltiazem, inhibidores de la proteasa, antibióticos macrólidos y jugo de toronja.
• Inductores enzimáticos (Riesgo de rechazo de injerto): Fenitoína, fenobarbital, rifampicina (requieren aumentar la dosis basal de sirolimus).
• Sinergia tóxica con Ciclosporina: Exacerba gravemente la disfunción renal, la mielosupresión y la hiperlipidemia. Manejo: Separar la administración de ciclosporina y sirolimus por un lapso de tiempo prudente.

Manejo del cuadro de toxicidad:

• Abordaje Inicial: No existe un agente antagonista o antídoto específico. El manejo es de soporte vital estricto y control sintomático.
• Táctica de rescate: Interrumpir la medicación de inmediato, asegurar la estabilidad hemodinámica y ordenar un cribado urgente de los niveles terapéuticos residuales (niveles valle) cruzados con biometría hemática y paneles metabólicos. Prepararse para transfundir sangre o brindar soporte a los órganos afectados.
• Descontaminación gástrica: En ingestas agudas exageradas y de muy corta evolución, se puede considerar lavado gástrico con carbón activado para limitar la absorción.
• Depuración extracorpórea ineficaz: Ni la hemodiálisis ni otras terapias de depuración logran aclarar las concentraciones críticas. Esto se debe a que el sirolimus tiene una altísima fijación a las proteínas plasmáticas y penetra de forma masiva a los eritrocitos (glóbulos rojos), distribuyéndose dentro de ellos en más de un 90 por ciento, haciéndolo inaccesible a los filtros.