Monografía farmacológica: Tofacitinib

Esta monografía farmacológica está diseñada como una herramienta de consulta rápida y actualizada para profesionales de la salud. A continuación, se detalla el perfil clínico, farmacocinético y de seguridad del Tofacitinib, un medicamento inmunosupresor esencial en el manejo de diversas patologías autoinmunes.

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre genérico: Tofacitinib (Citrato de tofacitinib). Nombre comercial mencionado: Xeljanz.

Principales usos clínicos: El Tofacitinib es un inmunosupresor indicado principalmente para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas. Se prescribe típicamente en pacientes adultos que presentan una respuesta inadecuada o intolerancia a los Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad (FARME o FAME) convencionales o biológicos.

Sus indicaciones aprobadas incluyen:

• Artritis Reumatoide (AR) activa de moderada a grave en adultos.
• Artritis Psoriásica (AP) activa en adultos.
• Espondilitis Anquilosante (EA) activa en adultos.
• Colitis Ulcerosa (CU) activa de moderada a grave en adultos.
• Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) de curso poliarticular y Artritis Psoriásica juvenil (AP juvenil) en pacientes pediátricos a partir de los 2 años de edad.

2. Tipos (si es que hay más de un solo tipo de medicamento)

El tofacitinib es una pequeña molécula sintética blanco, perteneciente a la clase de los inhibidores de las Quinasas Janus (JAK), clasificada como un Fármaco Antirreumático Modificador de la Enfermedad (FAME) Sintético Dirigido. Se presenta en dos tipos de formulaciones orales:

• Formulación de liberación inmediata (IR – Immediate Release): Es el medicamento estándar que se absorbe de inmediato, por lo que requiere una administración de dos veces al día.
• Formulación de liberación prolongada (XR – Extended Release): Está diseñada para liberar el medicamento lentamente en el tracto gastrointestinal. Esto permite una dosificación más cómoda de una sola vez al día (utilizada principalmente para Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica y Espondilitis Anquilosante en pacientes adultos).

3. Tiempos: a) tiempo de absorción b) vida media c) tiempo de aclaramiento

a) Tiempo de absorción: La absorción del fármaco es rápida. Tiene una biodisponibilidad oral absoluta de aproximadamente el 74%.

• Para las tabletas de liberación inmediata y la solución oral, el tiempo máximo de concentración plasmática (Tmax) se alcanza entre 0.5 y 1 hora tras su administración.
• En las formulaciones de liberación prolongada (XR), el Tmax se alcanza alrededor de las 4 horas.
• El medicamento puede tomarse con o sin alimentos. Las comidas con alto contenido de grasa no afectan significativamente la exposición total o el Área Bajo la Curva (AUC), aunque pueden retrasar el Tmax de forma leve.

b) Vida media: La semivida o vida media de eliminación plasmática terminal varía según la presentación:

• Alrededor de 3 horas para la formulación de liberación inmediata.
• Aproximadamente de 6 a 8 horas para la formulación de liberación prolongada (XR).

c) Tiempo de aclaramiento: El aclaramiento plasmático sistémico es de aproximadamente 413 mililitros por minuto (ml/min). Las concentraciones de estado estacionario o equilibrio (steady-state) se alcanzan rápidamente, entre 24 y 48 horas, presentando una acumulación sistémica insignificante tras la administración dos veces al día. El aclaramiento o eliminación metabólica ocurre en un 70% en el hígado (predominantemente mediado por la enzima Citocromo P450 3A4 o CYP3A4, y en menor grado por CYP2C19). El 30% restante se excreta de forma inalterada a través de la vía renal.

4. Presentaciones y gramaje

El medicamento se encuentra disponible en las siguientes presentaciones:

• Tabletas o Comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata): 5 miligramos (mg) y 10 miligramos (mg).
• Tabletas de citrato de tofacitinib de liberación prolongada (XR): 11 miligramos (mg) y 22 miligramos (mg).
• Solución oral: 1 miligramo por mililitro (mg/ml), diseñada específicamente para la dosificación pediátrica en función del peso del paciente.

5. Dosis en adultos y niños

Población y Patología	Presentación Habitual	Dosis Recomendada	Ajustes y Notas Especiales
Adultos: Artritis Reumatoide (AR), Artritis Psoriásica (AP), Espondilitis Anquilosante (EA)	Tabletas de liberación inmediata (5 mg) o Liberación prolongada XR (11 mg)	5 mg administrados dos veces al día, o bien, 11 mg (liberación prolongada) una vez al día.	En insuficiencia renal grave o hepática moderada, reducir a 5 mg una vez al día. Para AP y EA no se recomienda el uso de 10 mg dos veces al día debido al riesgo cardiovascular y trombótico.
Adultos: Colitis Ulcerosa (CU)	Tabletas de liberación inmediata (5 mg y 10 mg)	Inducción: 10 mg administrados dos veces al día durante 8 semanas (hasta 16 semanas máximo sin respuesta). Mantenimiento: 5 mg administrados dos veces al día.	No se recomienda dosis de 10 mg dos veces al día como mantenimiento en pacientes con alto riesgo de Tromboembolismo Venoso (TEV) salvo que no exista otra alternativa adecuada.
Niños (≥ 2 años): Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) y AP juvenil	Solución oral (1 mg/ml) o Tabletas liberación inmediata (5 mg)	Peso 10 a < 20 kg: 3.2 mg (3.2 ml) dos veces al día. Peso 20 a < 40 kg: 4 mg (4 ml) dos veces al día. Peso ≥ 40 kg: 5 mg (5 ml o 1 tableta de 5 mg) dos veces al día.	Usar solo formulación de liberación inmediata. Si hay insuficiencia hepática o uso con inhibidores fuertes de CYP3A4, reducir la dosis a la mitad de la frecuencia (ej. una vez al día).

6. Mecanismo de acción

El tofacitinib es un inhibidor selectivo y reversible de los miembros de la familia de las Quinasas Janus (JAK), que son enzimas intracelulares encargadas de transducir las señales de las citocinas. En dosis terapéuticas, posee una alta afinidad para inhibir preferentemente a las enzimas JAK1 y JAK3, y en menor grado a la JAK2 y la Tirosina quinasa 2 (TyK2).

Al inhibir estas enzimas en el espacio intracelular, el fármaco interrumpe y bloquea la fosforilación y la activación de la vía de señalización JAK-STAT (Transductor de Señales y Activador de la Transcripción). Esto impide la transducción de señales del receptor de cadena gamma común, el cual es crucial para la función de numerosas interleucinas proinflamatorias (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), e inhibe también la señalización de la IL-12 y la IL-23.

Esta inhibición afecta directamente y detiene la transcripción de genes necesarios para la diferenciación, supervivencia, proliferación y modulación de los linfocitos (especialmente células T, linfocitos B y células Asesinas Naturales o NK por sus siglas en inglés: Natural Killers), así como la cascada inflamatoria asociada. Como resultado clínico comprobable, el fármaco reduce rápidamente las células Asesinas Naturales (NK) circulantes, las inmunoglobulinas séricas y los niveles de proteína C reactiva.

7. Efectos secundarios

Los efectos secundarios reportados con mayor frecuencia (que suelen ser de carácter leve o moderado) incluyen:

• Tracto respiratorio superior: Infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis (inflamación de la faringe y la cavidad nasal).
• Gastrointestinales: Náuseas, diarrea, dispepsia (malestar estomacal o indigestión), vómitos, dolor abdominal y gastritis.
• Sistema nervioso: Cefalea (dolor de cabeza).
• Trastornos metabólicos: Aumento en los niveles de lípidos séricos, incluyendo elevaciones del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL), los cuales se observan principalmente en el primer mes de uso.

8. Efectos adversos

El medicamento cuenta con una “advertencia de recuadro negro” (similar a la que tienen los Anticuerpos Monoclonales contra el Factor de Necrosis Tumoral alfa o anti-TNF-alfa) debido al riesgo de presentar complicaciones severas. Las reacciones adversas potencialmente mortales que justifican vigilancia médica estricta son:

• Infecciones graves u oportunistas: Favorece un aumento en la tasa de infecciones, destacando la reactivación del virus de la varicela-zóster (Herpes zóster diseminado), Tuberculosis (TB) pulmonar o extrapulmonar activa, infecciones fúngicas invasivas, sepsis y neumonías graves.
• Trastornos cardiovasculares y tromboembólicos: Mayor incidencia de Eventos Cardiovasculares Adversos Mayores (MACE), como el infarto agudo de miocardio. Existe un riesgo elevado de Tromboembolismo Venoso (TEV), Embolia Pulmonar (EP) y Trombosis Venosa Profunda (TVP). Este riesgo es particularmente alto en la dosis de 10 mg dos veces al día y en pacientes mayores de 65 años con factores de riesgo aterosclerótico.
• Neoplasias malignas: Aumento del riesgo de desarrollar malignidades, como linfomas y cáncer de piel no melanoma (requiere vigilancia dermatológica periódica).
• Alteraciones hematológicas (Citopenias): Puede producir linfopenia severa (disminución de linfocitos en la sangre), neutropenia y anemia (disminución de glóbulos rojos).
• Gastrointestinales graves: Riesgo de perforación gastrointestinal (especialmente de cuidado en pacientes con antecedentes de diverticulitis o con uso concomitante de corticosteroides o Antiinflamatorios No Esteroideos o AINEs).
• Hepáticos: Elevación severa de las enzimas hepáticas (Alanina aminotransferasa o ALT y Aspartato aminotransferasa o AST), lo cual sugiere lesión hepática inducida por el fármaco.

9. Toxicidad y manejo

Toxicidad general y precauciones: Existe una clara tendencia al aumento de la toxicidad (y también de la respuesta clínica) si se utiliza el doble de la dosis terapéutica recomendada. Su uso combinado con otros Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad (FAME) biológicos no está recomendado, debido a que podría potenciar enormemente los efectos tóxicos y el riesgo de infecciones oportunistas.

Manejo de la sobredosis: No existe un antídoto específico para contrarrestar una sobredosis de tofacitinib. El manejo clínico debe enfocarse en brindar soporte general y sintomático, controlando cuidadosamente las constantes vitales y el estatus clínico del paciente. Aunque se sabe que el tofacitinib es dializable, no existen datos concluyentes que comprueben que la hemodiálisis logre eliminar una cantidad clínicamente significativa como para revertir eficazmente un cuadro de sobredosis masiva aguda.

Manejo ante infecciones: Si el paciente llega a desarrollar una infección grave o sepsis, la dosis del medicamento debe interrumpirse de forma inmediata y no debe reanudarse bajo ninguna circunstancia hasta que la infección esté totalmente resuelta o bajo estricto control clínico.

Manejo de la toxicidad hematológica: Se requieren ajustes o suspensiones según los parámetros de laboratorio:

• Si el Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) disminuye a < 500 células/mm³: Interrumpir la dosis.
• Si los linfocitos totales disminuyen a < 500 células/mm³: Interrumpir la dosis.
• Si la hemoglobina disminuye a < 8.0 g/dL o presenta una caída brusca de más de 2 g/dL: Interrumpir el tratamiento médico hasta la recuperación de los niveles.

Manejo de la toxicidad hepática: Ante cualquier sospecha clínica de daño hepático inducido por el medicamento (como una elevación persistente o atípica de las enzimas hepáticas), se debe suspender la administración de inmediato hasta lograr confirmar o descartar esta etiología. Su administración está absolutamente contraindicada en pacientes que presenten insuficiencia hepática grave (clasificación Child-Pugh C).