Monografía farmacológica: Isoniazida

La isoniazida es una piedra angular en el manejo de enfermedades infecciosas micobacterianas. Esta monografía farmacológica está diseñada como una herramienta de consulta rápida para profesionales de la salud, detallando sus indicaciones, farmacocinética, posología y manejo de complicaciones.

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre: Isoniazida (históricamente conocida como hidrazida del ácido isonicotínico).

Principales usos: Es un antibiótico bactericida y agente antimicobacteriano de primera línea. Sus indicaciones principales incluyen:

• Tratamiento curativo de la tuberculosis activa: Se utiliza para la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar causada por cepas susceptibles (complejo Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium bovis). Siempre debe administrarse en politerapia para prevenir la resistencia bacteriana.
• Quimioprofilaxis: Es el fármaco de primera elección para el tratamiento de la infección por tuberculosis latente (primoinfección sintomática o asintomática).
• Prevención en grupos de riesgo: Indicada para pacientes con alto riesgo de reactivación, como personas que viven con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), pacientes inmunosuprimidos o contactos estrechos de un caso activo bacilífero.

2. Tipos

La isoniazida es una molécula pequeña y su principio activo es único. Sin embargo, clínicamente se divide según su formulación y presentación:

• Monofármaco: Isoniazida pura, utilizada principalmente para la quimioprofilaxis o en regímenes individualizados.
• Asociaciones a dosis fijas: Muy comunes para mejorar el apego al tratamiento en la fase intensiva y de sostén. Se combina con otros antifímicos (medicamentos contra la tuberculosis) como la rifampicina, la pirazinamida y el clorhidrato de etambutol.
• Asociación con vitaminas: Formulaciones comerciales que combinan isoniazida con piridoxina (Vitamina B6) para mitigar el riesgo de desarrollar neuropatía periférica.

3. Tiempos: a) tiempo de absorción b) vida media c) tiempo de aclaramiento

• a) Tiempo de absorción: Su absorción es rápida y casi completa a través del tracto gastrointestinal. Logra una absorción óptima con el estómago vacío y alcanza su pico de concentración plasmática máxima entre 1 y 2 horas posteriores a la administración. Los alimentos, en especial aquellos ricos en grasas o carbohidratos, retrasan y disminuyen significativamente su absorción.
• b) Vida media: Es altamente variable y está determinada genéticamente por la capacidad de acetilación hepática del paciente (mediante la enzima N-acetiltransferasa tipo 2). En pacientes “acetiladores rápidos”, la vida media es de 0.5 a 1.6 horas (en promedio menos de 1 hora). En pacientes “acetiladores lentos”, se prolonga de 2 a 5 horas (en promedio 3 horas).
• c) Tiempo de aclaramiento: Aproximadamente del 50 al 75 por ciento de una dosis se excreta en la orina, principalmente como metabolitos inactivos, en un lapso de 24 horas. Tiene un aclaramiento hepático rápido a través de la enzima N-acetiltransferasa, seguido de excreción renal con un aclaramiento renal promedio de 41 mililitros por minuto. En casos de insuficiencia renal leve a moderada no requiere ajuste, pero en insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor a 20 mililitros por minuto) se recomienda reducir la dosis al 50 por ciento.

4 y 5. Presentaciones, gramaje y Dosis en adultos y niños

Nota clínica fundamental: Toda administración de isoniazida debe acompañarse de suplementación con piridoxina (Vitamina B6) a dosis de 10 a 25 miligramos al día para prevenir toxicidad neurológica, con especial énfasis en mujeres embarazadas, personas diabéticas, personas con alcoholismo, pacientes con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) y pacientes con desnutrición.

Presentación y Gramaje	Uso Clínico	Dosis en Adultos	Dosis en Niños
Comprimidos / Tabletas(Genérico: 100 miligramos y 300 miligramos)	Tratamiento activo(Individualizado o complementario)	5 miligramos por kilogramo de peso al día (Máximo: 300 miligramos por día).Pauta intermitente (2 a 3 veces por semana): 10 a 15 miligramos por kilogramo. (Máximo: 900 miligramos por dosis).	10 a 20 miligramos por kilogramo de peso al día (Máximo: 300 miligramos por día).Pauta intermitente: 20 a 40 miligramos por kilogramo. (Máximo: 900 miligramos por dosis).
Comprimidos / Tabletas(Genérico: 100 miligramos y 300 miligramos)	Quimioprofilaxis(Tuberculosis latente)	5 miligramos por kilogramo de peso al día (estandarizado en 300 miligramos al día en dosis única). Duración: 6 a 9 meses.	10 miligramos por kilogramo de peso al día (Máximo: 300 miligramos al día). Duración: 6 a 9 meses.
Jarabe(50 miligramos por cada 5 mililitros)	Profilaxis o tratamiento en pediatría	No se utiliza habitualmente en adultos (se prefiere la vía oral en tabletas).	Mismas dosis calculadas por kilogramo de peso (10 a 20 miligramos por kilogramo para tratamiento; 10 miligramos por kilogramo para profilaxis).
Solución Inyectable(Intramuscular o Intravenosa lenta: 100 miligramos por mililitro)	Casos graves, malabsorción o imposibilidad de vía oral	5 miligramos por kilogramo de peso al día, administrados de forma Intramuscular o Intravenosa lenta.	10 a 20 miligramos por kilogramo de peso al día, administrados de forma Intramuscular o Intravenosa lenta.
Asociación (Fase de sostén)(Isoniazida 200 miligramos + Rifampicina 150 miligramos)	Tratamiento activo	Peso mayor a 50 kilogramos: 4 comprimidos o cápsulas juntas en una dosis, dos veces por semana (hasta 45 dosis).	Peso mayor a 50 kilogramos:Igual que en adultos (4 comprimidos o cápsulas juntas en una dosis).
Asociación Intermitente(Isoniazida 400 miligramos + Rifampicina 300 miligramos)	Tratamiento activo	2 tabletas en una sola toma al día, tres días a la semana (hasta completar 45 dosis).	No se encuentra disponible información en el documento para este grupo etario.
Asociación de 4 fármacos (Fase intensiva)(Isoniazida 75 miligramos + Rifampicina 150 miligramos + Pirazinamida 400 miligramos + Clorhidrato de etambutol 300 miligramos)	Tratamiento activo	4 tabletas en una sola toma al día, de lunes a sábado, hasta completar 60 dosis.	No se encuentra disponible información en el documento para este grupo etario.

6. Mecanismo de acción

La isoniazida funciona como un profármaco que requiere ser activado en el interior de la micobacteria mediante la enzima bacteriana catalasa-peroxidasa (codificada por el gen KatG). Al activarse (formando el radical isonicotinoilo), interactúa con moléculas portadoras actuando en dos vías principales:

1. Forma un complejo covalente con la proteína transportadora de acilo (AcpM) y la proteína sintetasa transportadora (KasA), bloqueando la acción de la reductasa (InhA). Esto resulta en la inhibición de la síntesis de ácidos micólicos, un componente esencial para la integridad de la pared celular micobacteriana.
2. Inhibe la enzima dihidrofolato reductasa micobacteriana, interfiriendo en la síntesis del ácido nucleico.

Como resultado de estos procesos, provoca la muerte celular bacteriana. Es intensamente bactericida frente al Mycobacterium tuberculosis en fase de división activa (intra y extracelular) y actúa como bacteriostático frente a los bacilos en fase de reposo.

7. Efectos secundarios

Generalmente son leves o transitorios y no siempre requieren la suspensión del fármaco. Incluyen:

• Irritación y malestar gastrointestinal leve (náuseas, vómitos, dolor epigástrico).
• Mareos o vértigo transitorio.
• Pérdida de memoria.
• Tinnitus (zumbido en los oídos).
• Fiebre de origen farmacológico.
• Erupción cutánea (rash) leve o prurito.
• Cansancio o fatiga.

8. Efectos adversos

Estas son reacciones de mayor severidad que ameritan vigilancia médica o modificación del tratamiento:

• Hepáticos: La hepatotoxicidad es el efecto adverso grave más frecuente. Puede ir desde una elevación asintomática de las enzimas hepáticas (Alanina aminotransferasa y Aspartato aminotransferasa), presente hasta en el 20 por ciento de los pacientes, hasta una hepatitis clínica grave e insuficiencia hepática por necrosis fatal.
• Neurológicos: Neuropatía periférica (manifestada como parestesias o debilidad distal, frecuente en acetiladores lentos y desnutridos), neuritis o atrofia óptica, y trastornos del Sistema Nervioso Central como encefalopatía tóxica, alteraciones de la memoria, psicosis tóxica, convulsiones, ataxia, somnolencia, depresión mental y temblores.
• Hematológicos: Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica (especialmente en deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) y eosinofilia.
• Inmunológicos y Dermatológicos: Reacciones de hipersensibilidad, vasculitis, exantema cutáneo, desarrollo de un síndrome similar al lupus eritematoso sistémico (síndrome lúpico inducido por fármacos) y pelagra (debido a interferencia con el metabolismo de la niacina).
• Interacciones Farmacológicas: Inhibe las enzimas del citocromo P-450, lo que incrementa los niveles plasmáticos y la toxicidad de fármacos de uso simultáneo como la fenitoína, carbamazepina, warfarina y teofilina.

9. Toxicidad y manejo

La isoniazida tiene un estrecho margen terapéutico. La dosis letal estimada es de 200 miligramos por kilogramo de peso, pero la toxicidad grave puede aparecer con dosis a partir de 80 miligramos por kilogramo. El origen de la toxicidad en el Sistema Nervioso Central se debe a que la isoniazida promueve la excreción excesiva de piridoxina (Vitamina B6), lo cual inhibe la síntesis del Ácido gamma-aminobutírico (el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro).

Manifestaciones de Toxicidad Aguda: El cuadro tóxico aparece entre 30 minutos y 3 horas posteriores a la ingesta masiva y se caracteriza por la tríada clásica:

1. Convulsiones recurrentes refractarias al tratamiento habitual.
2. Coma profundo.
3. Acidosis metabólica severa secundaria a hiperlactatemia. (Pueden existir signos adicionales como alucinaciones, taquicardia y retención urinaria aguda).

Manejo Médico y de Urgencias:

• Soporte Vital: Mantenimiento de la vía aérea, soporte ventilatorio y estabilización hemodinámica (A, B, C de la reanimación).
• Descontaminación: Lavado gástrico o administración de carbón activado, pero solo si el paciente es atendido en la primera hora tras la ingesta y tiene la vía aérea completamente protegida.
• Antídoto Específico (Piridoxina): Se debe administrar de forma intravenosa. La regla de oro es aplicar 1 gramo de piridoxina por cada 1 gramo de isoniazida ingerido. Si la dosis ingerida es desconocida, se inicia empíricamente con 5 gramos de piridoxina intravenosa en adultos (o 70 miligramos por kilogramo en niños), a una velocidad de 0.5 a 1 gramo por minuto, repitiendo la dosis si las convulsiones no ceden. (Su uso preventivo a 10 miligramos al día evita y revierte fácilmente la toxicidad neurológica basal).
• Control de Convulsiones: Se administra Diazepam intravenoso o barbitúricos junto con la piridoxina (el diazepam potencia la acción del antídoto). Nunca se debe utilizar fenitoína, ya que la isoniazida inhibe su metabolismo y agrava la toxicidad neurológica.
• Manejo Metabólico: Corrección agresiva de la acidosis metabólica empleando bicarbonato de sodio intravenoso guiado estrictamente por gasometría.
• Depuración Extracorpórea: En casos extremadamente severos o con falla renal, la hemodiálisis es efectiva para remover el medicamento de la sangre.
• Manejo Hepático y Factores de Riesgo: Se deben realizar estudios de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y monitorear periódicamente. Si las transaminasas aumentan a más de cinco veces el valor normal, o hay daño hepático intenso con síntomas sistémicos, el fármaco debe suspenderse. El riesgo de efectos tóxicos simula una sobredosis en pacientes con el genotipo de “acetilador lento”. El riesgo de hepatotoxicidad incrementa con la edad (mayores de 50 años), el consumo de alcohol, el embarazo, el puerperio, y el uso de otros fármacos hepatotóxicos como la rifampicina o pirazinamida. En daño hepático previo solo se usa si es inevitable; en daño renal no suele requerir ajuste salvo que existan comorbilidades.