Monografía farmacológica: Fenitoína

Bienvenidos colegas a esta nueva ficha de consulta rápida. En esta monografía abordaremos a detalle la fenitoína, un fármaco antiepiléptico y antiarrítmico clásico. Esta guía está diseñada para brindar información precisa y actualizada sobre sus usos, farmacocinética, dosificación y manejo de toxicidad, ideal para el médico en el servicio de urgencias o en la consulta clínica.

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre genérico: Fenitoína (también conocida en la literatura médica como difenilhidantoína).

Principales usos clínicos:

• Tratamiento del estatus epiléptico (status epilepticus): Específicamente de tipo tónico-clónico (fase aguda).
• Control de crisis convulsivas: Prevención y tratamiento de crisis focales (crisis parciales simples y complejas) y crisis tónico-clónicas generalizadas (ya sean primarias o secundariamente generalizadas, conocidas también como crisis de “gran mal” o crisis psicomotoras y del lóbulo temporal).
• Profilaxis neuroquirúrgica: Prevención y tratamiento de convulsiones durante o después de procedimientos de neurocirugía.
• Manejo del dolor neuropático: Como tratamiento de segunda línea para condiciones como la neuralgia del trigémino.
• Uso cardiológico (antiarrítmico): Tratamiento de arritmias auriculares y ventriculares, siendo de especial utilidad en aquellas arritmias causadas por intoxicación digitálica (por medicamentos como la digoxina).

Nota clínica de importancia: La fenitoína no es eficaz contra las crisis de ausencia y puede llegar a empeorar otros tipos de convulsiones en pacientes con epilepsias generalizadas primarias.

2. Tipos de Fenitoína

Existen diferentes formulaciones y sales de este medicamento, lo cual es vital al momento de prescribir y calcular dosis:

• Fenitoína base (ácido libre): Utilizada principalmente en suspensiones orales y tabletas masticables.
• Fenitoína sódica: Es una sal soluble en agua utilizada en las presentaciones de cápsulas y en la solución inyectable para administración vía intravenosa (IV). Consideración médica importante: Contiene aproximadamente un 8 por ciento de fármaco inactivo (en forma de sal sódica). Al realizar el cambio de un paciente de fenitoína base a fenitoína sódica (o viceversa), se deben vigilar estrechamente los niveles y la clínica debido a esta diferencia del 8 por ciento en la cantidad de principio activo que realmente absorbe el organismo.
• Fosfenitoína: Es un compuesto de éster de fosfato que actúa como un profármaco de la fenitoína. Es altamente soluble en agua, se administra por vía intravenosa (IV) o intramuscular (IM) y se convierte rápidamente en fenitoína activa en el plasma sanguíneo.

3. Farmacocinética y Tiempos

a) Tiempo de absorción

La absorción por vía oral es lenta, altamente variable y depende en gran medida de la formulación, el tamaño de las partículas y los aditivos. La absorción en el tracto gastrointestinal es casi completa.

• Suspensión oral (forma rápida): El tiempo para alcanzar la concentración máxima plasmática (Tmax) es de 1.5 a 3 horas.
• Cápsulas de liberación prolongada: La concentración máxima en sangre se alcanza de manera más tardía, entre 4 y 12 horas.
• Vía intravenosa (IV): La absorción y distribución tisular es inmediata.

b) Vida media

La vida media de eliminación promedio es de 22 horas, pero presenta un rango muy amplio que va desde las 7 hasta las 42 horas.

• Cinética dependiente de la dosis: A concentraciones sanguíneas bajas (menores de 10 microgramos por mililitro), la vida media varía de 6 a 24 horas.
• A medida que aumentan las concentraciones dentro del rango terapéutico y las enzimas hepáticas comienzan a saturarse, la vida media se alarga progresivamente alcanzando valores de 12 a 36 horas.

c) Tiempo de aclaramiento

La fenitoína experimenta un metabolismo predominantemente hepático a través del sistema del citocromo P450 (específicamente mediante las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19).

• Cinética de saturación: A niveles bajos sigue una cinética de primer orden. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas superiores a 10 miligramos por litro cambia a una cinética de saturación (capacidad máxima del hígado) o de orden cero.
• Esto ocasiona que, al saturarse la vía metabólica, incrementos mínimos en la dosis provoquen aumentos desproporcionados y tóxicos en la concentración sanguínea. La excreción final se realiza por vía renal en forma de metabolitos inactivos.

4 y 5. Presentaciones, Gramaje y Dosis (Adultos y Niños)

A continuación, se detalla la posología en una tabla de referencia rápida. Se sugiere siempre realizar ajustes basados en las concentraciones plasmáticas del paciente.

Presentación y Gramaje	Vía de Administración	Dosis en Adultos	Dosis en Niños
Cápsulas o Tabletas: 100 miligramos (Fenitoína sódica)	Vía Oral	Mantenimiento: 100 miligramos cada 8 horas o 300 miligramos al día fraccionados.	Mantenimiento: 4 a 8 miligramos por kilogramo de peso al día, divididos en 2 o 3 tomas.
Suspensión oral: 37.5 miligramos en 5 mililitros o 125 miligramos en 5 mililitros (Fenitoína base)	Vía Oral	Mantenimiento: 300 miligramos al día, fraccionados en 2 a 3 tomas.	Mantenimiento: 4 a 8 miligramos por kilogramo de peso al día, divididos en 2 o 3 tomas (no sobrepasar los 300 miligramos al día).
Solución inyectable: 250 miligramos en 5 mililitros (ampolleta) o 50 miligramos en 1 mililitro (Fenitoína sódica)	Vía Intravenosa (IV)	Estatus epiléptico (carga): 15 a 20 miligramos por kilogramo. Velocidad máxima de infusión: 50 miligramos por minuto (administrar diluido).Mantenimiento: 100 miligramos cada 8 horas o 5 a 7 miligramos por kilogramo al día en 3 dosis. (Incrementar 50 miligramos a la semana según respuesta).	Estatus epiléptico (carga): 15 a 20 miligramos por kilogramo. Velocidad máxima de infusión: 1 a 3 miligramos por kilogramo por minuto.Mantenimiento: 5 a 7 miligramos por kilogramo de peso al día (o 4 a 8 miligramos por kilogramo), divididos cada 12 horas.
Cápsulas de liberación prolongada y tabletas masticables	Vía Oral	Se ajusta con base en las concentraciones plasmáticas.	Se ajusta con base en las concentraciones plasmáticas.
Fosfenitoína	Vía Intravenosa (IV) / Intramuscular (IM)	Dosis equivalente a fenitoína (requiere cálculo de equivalentes de fenitoína o PE).	Dosis equivalente a fenitoína (requiere cálculo de equivalentes de fenitoína o PE).

6. Mecanismo de Acción

La fenitoína es un fármaco anticonvulsivo cuya acción principal ocurre en la corteza motora cerebral.

Su mecanismo consiste en bloquear los canales de sodio activados por voltaje. Se une preferentemente a estos canales cuando se encuentran en estado inactivado, retrasando su velocidad de recuperación (es decir, tiene un efecto dependiente del voltaje y del uso).

Al hacer esto, la fenitoína estabiliza la membrana neuronal, eleva el umbral contra la hiperexcitabilidad, limita la activación repetitiva de potenciales de acción evocados por despolarización sostenida y disminuye la potenciación postetánica en la sinapsis, inhibiendo así la propagación de las descargas eléctricas anormales.

A nivel cardiovascular, ejerce un efecto estabilizador en las células del miocardio mediante un mecanismo similar, lo que le otorga su reconocida capacidad antiarrítmica.

7. Efectos Secundarios

Los efectos secundarios suelen ser comunes, a menudo dependientes de la dosis o derivados del uso crónico:

• Sistema Nervioso Central y Sistémicos: Suelen depender de la concentración sérica e incluyen nistagmo (movimientos espasmódicos e involuntarios de los ojos), diplopía (visión doble), ataxia (falta de coordinación muscular), mareos, letargo, somnolencia, confusión, alteraciones cognitivas y disartria (dificultad para articular las palabras).
• Efectos estéticos, físicos y metabólicos (terapia crónica): Hiperplasia o hipertrofia gingival (sobrecrecimiento de las encías), hirsutismo (crecimiento excesivo de vello), aparición de acné, engrosamiento de los rasgos faciales, pérdida de cabello, neuropatía periférica y osteomalacia (reblandecimiento de los huesos asociado a hipocalcemia).
• Endocrinos: Inhibición de la liberación de la hormona antidiurética (ADH), hiperglucemia (azúcar alta en sangre) y glucosuria (azúcar en la orina) secundaria a la inhibición de la secreción de insulina.
• Gastrointestinales: Náuseas y vómito.

8. Efectos Adversos

Los efectos adversos representan complicaciones graves y potencialmente letales que obligan a reconsiderar o suspender la terapia:

• Dermatológicos y alérgicos graves: Exantema morbiliforme, dermatitis, Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET), Síndrome de DRESS (Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) y lupus eritematoso sistémico medicamentoso.
• Cardiovasculares (principalmente por administración IV rápida): “Síndrome del guante púrpura” (decoloración purpúreo-negruzca con edema y dolor distal en el sitio de inyección venosa), hipotensión arterial severa, bradicardia, arritmias graves, fibrilación ventricular y paro cardíaco.
• Hepáticos: Hepatotoxicidad que va desde la elevación asintomática de las enzimas del hígado hasta ictericia, hepatitis y necrosis hepática aguda potencialmente letal.
• Hematológicos: Anemia megaloblástica (debido a la alteración o interferencia en el metabolismo del ácido fólico), agranulocitosis (disminución severa de glóbulos blancos), neutropenia, leucopenia, aplasia eritrocítica, trombocitopenia leve (plaquetas bajas) y linfadenopatía (que puede simular clínica e histológicamente un linfoma de Hodgkin).
• Riesgo en el Embarazo y el Recién Nacido: Es un medicamento teratogénico. Su exposición in utero puede causar el Síndrome de Hidantoína Fetal (caracterizado por microcefalia, retraso del crecimiento intrauterino, anomalías craneofaciales y malformaciones cardíacas). Además, en recién nacidos de madres tratadas con fenitoína, puede presentarse hipoprotrombinemia (trastorno de la coagulación) y hemorragias severas.

9. Toxicidad y Manejo Clínico

El margen o ventana terapéutica de la fenitoína es estrecho. La concentración terapéutica óptima de fenitoína total en sangre es de 10 a 20 microgramos por mililitro (la meta terapéutica de la fenitoína libre es de 0.75 a 1.25 microgramos por mililitro). La dosis letal media en adultos se estima entre los 2 y 5 gramos totales ingeridos.

Es fundamental recordar que factores como la hipoalbuminemia o la interacción con otros fármacos (como el ácido valproico) desplazan a la fenitoína de su unión a proteínas, aumentando la fracción libre del fármaco. Esto puede generar datos de toxicidad aparente incluso cuando los niveles totales de fenitoína se reportan como “normales”.

Progresión de la toxicidad según niveles séricos:

• 20 a 30 microgramos por mililitro: Nistagmo prominente (típicamente aparece por encima de 20 microgramos por mililitro).
• 30 a 40 microgramos por mililitro: Signos vestibulares y cerebelosos evidentes como ataxia, náuseas severas, vómito y disartria.
• 40 a 50 microgramos por mililitro: Obnubilación de la conciencia, letargo, confusión severa y modorra.
• Más de 50 microgramos por mililitro: Coma, riesgo de convulsiones paradójicas (signos excitadores), rigidez de descerebración (a concentraciones letales) e insuficiencia respiratoria.

Manejo de la intoxicación

No existe un antídoto conocido ni específico. El manejo es rigurosamente intrahospitalario, basado en la vigilancia estrecha y el soporte orgánico guiado por los niveles séricos de fenitoína libre.

• Soporte vital: Aplicar protocolos de Soporte Vital Básico (SVB) y Avanzado (SVA). Asegurar y mantener la vía aérea, garantizar la ventilación y brindar soporte circulatorio.
• Descontaminación: En caso de ingesta oral accidental o intencionada de forma reciente, se recomienda realizar lavado gástrico y administrar carbón activado para disminuir la absorción gastrointestinal.
• Eliminación extracorpórea: Dado que la fenitoína tiene una altísima afinidad y unión a las proteínas plasmáticas (alrededor del 90 por ciento), procedimientos como la hemodiálisis, la diuresis forzada o la exanguinotransfusión resultan ineficaces para extraer el fármaco del cuerpo.
• Monitoreo: Se requiere medición seriada de niveles de fenitoína en sangre y vigilancia mediante electrocardiograma (ECG) continuo debido al alto riesgo de toxicidad cardíaca y arritmias.
• Manejo en recién nacidos: Para la toxicidad específica en neonatos expuestos in utero (hipoprotrombinemia y hemorragia), la administración de vitamina K ha demostrado ser sumamente eficaz tanto como tratamiento como para profilaxis.