Monografía farmacológica: Aprepitant y Fosaprepitant

Bienvenidos, colegas. En esta entrada de nuestra guía de consulta farmacológica, revisaremos a detalle el Aprepitant, un pilar fundamental en el manejo antiemético moderno. Esta monografía está diseñada para ofrecer a la comunidad médica una revisión rápida, precisa y basada en la evidencia sobre su farmacocinética, posología y precauciones clave.

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre: Aprepitant (y su profármaco diseñado para uso intravenoso, Fosaprepitant).

Principales usos clínicos:

• Prevención de Náuseas y Vómitos Inducidos por Quimioterapia (NVIQ): Efectivo contra eventos agudos y diferidos (retardados) asociados a esquemas de quimioterapia antineoplásica altamente y moderadamente emetógena (por ejemplo, protocolos basados en cisplatino, antraciclinas y ciclofosfamida).
• Prevención y tratamiento de Náuseas y Vómitos Postoperatorios (NVPO).

Nota clínica: Este fármaco rara vez se utiliza en monoterapia. Suele indicarse en una terapia de combinación estratégica con un corticosteroide (por ejemplo, dexametasona) y un antagonista del receptor 5-HT3 de Serotonina (como el ondansetrón o palonosetrón) para maximizar la eficacia antiemética.

2. Tipos (si es que hay más de un solo tipo de medicamento)

El principio activo se presenta en la práctica clínica bajo dos formulaciones principales dependiendo de su vía de administración:

• Aprepitant: Formulación diseñada exclusivamente para administración por Vía Oral (VO).
• Fosaprepitant: Formulación en solución inyectable para administración por Vía Intravenosa (IV). Es importante recordar que el Fosaprepitant es un profármaco que carece de actividad por sí mismo; tras su infusión, se convierte rápidamente en Aprepitant activo en el torrente sanguíneo.

3. Tiempos: a) tiempo de absorción b) vida media c) tiempo de aclaramiento

Comprender la farmacocinética del Aprepitant es vital para programar correctamente su administración respecto a los ciclos de quimioterapia o los procedimientos quirúrgicos.

a) Tiempo de absorción: Posee una biodisponibilidad oral aproximada del 65%. Se caracteriza por unirse ampliamente a las proteínas plasmáticas (superior al 95%, llegando a reportarse mayor al 99% en algunos ensayos). Su concentración plasmática máxima (Tmax) se alcanza aproximadamente a las 4 horas después de su administración por Vía Oral (VO). En el caso de la formulación intravenosa, el Fosaprepitant IV se convierte de manera veloz en Aprepitant al cabo de solo 30 minutos posteriores a la finalización de la infusión.

b) Vida media: La vida media terminal en suero (T1/2) oscila entre las 9 y las 13 horas, con un promedio clínico aceptado de 12 horas, lo que justifica su dosificación en intervalos de 24 horas durante los regímenes de varios días.

c) Tiempo de aclaramiento: El aclaramiento o depuración plasmática aparente se sitúa en un rango de aproximadamente 62 a 90 mililitros por minuto (mL/min). Es metabolizado de forma extensa y con avidez por el hígado. Esta metabolización hepática está mediada predominantemente por la isoenzima Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y, de forma secundaria y menor, por el Citocromo P450 1A2 (CYP1A2) y Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Sus metabolitos resultantes se excretan principalmente a través de las heces.

4 y 5. Presentaciones, gramaje y dosis (Adultos y Niños)

La posología del Aprepitant varía drásticamente dependiendo de la indicación clínica (quimioterapia vs. profilaxis quirúrgica) y del grupo etario. A continuación, se presenta la tabla de dosificación de referencia rápida:

Presentación y Gramaje	Dosis en Pacientes Adultos	Dosis en Pediatría (Niños y Adolescentes)
Cápsulas de 40 miligramos (mg)	Prevención de Náuseas y Vómitos Postoperatorios (NVPO): 40 miligramos (mg) por Vía Oral (VO) en dosis única, administrados 3 horas antes de la inducción de la anestesia.	No se ha establecido la seguridad y eficacia para la prevención de Náuseas y Vómitos Postoperatorios (NVPO) en la población pediátrica.
Cápsulas de 80 miligramos (mg) y 125 miligramos (mg) (Comúnmente se presenta en envase trío con 1 cápsula de 125 mg y 2 cápsulas de 80 mg)	Prevención de Náuseas y Vómitos Inducidos por Quimioterapia (NVIQ): Día 1: 125 miligramos (mg) por Vía Oral (VO) administrados 1 hora antes de la quimioterapia. Días 2 y 3: 80 miligramos (mg) por Vía Oral (VO) una vez al día, por la mañana.	Adolescentes de 12 a 17 años: Misma dosis e indicación que en adultos (Esquema de 3 días con cápsulas de 125 miligramos (mg) y 80 miligramos (mg)).
Polvo para suspensión oral de 125 miligramos (mg)	Formulación no habitual en adultos; se prioriza el uso de cápsulas sólidas.	Niños de 6 meses a menos de 12 años (Prevención NVIQ): Dosificación ajustada al peso corporal. Pacientes de 30 kilogramos (kg) o más: 125 miligramos (mg) el Día 1; y 80 miligramos (mg) los Días 2 y 3. Pacientes menores de 30 kilogramos (kg): 3 miligramos por kilogramo (mg/kg) el Día 1; y 2 miligramos por kilogramo (mg/kg) los Días 2 y 3.
Fosaprepitant Solución inyectable (Profármaco por Vía Intravenosa – IV)	Dosis única para quimioterapia: 115 miligramos (mg) o 150 miligramos (mg) administrados por Vía Intravenosa (IV) como dosis única, 1 hora antes del inicio de la quimioterapia.	Información pediátrica no detallada en esta revisión para la vía intravenosa. Priorizar guía institucional de oncología pediátrica.

6. Mecanismo de acción

A nivel farmacodinámico, el Aprepitant es un potente antagonista no peptídico, altamente selectivo y de alta afinidad de los receptores de la Sustancia P y de los receptores de la Neuroquinina 1 (NK1) humana.

Ejerce sus propiedades antieméticas gracias a su capacidad lipofílica para cruzar la barrera hematoencefálica, donde ocupa los receptores de la Neuroquinina 1 (NK1) a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC). Específicamente, bloquea las señales emetogénicas en el área postrema y en el núcleo basal del complejo dorsal del vago.

Al interferir directamente con el reflejo del vómito a través de esta vía, complementa a otros antieméticos, ya que tiene poca o nula afinidad por los receptores de serotonina (5-HT3), receptores de dopamina o receptores de corticosteroides. Esta particularidad es lo que le permite actuar de manera altamente sinérgica con dichos fármacos.

7. Efectos secundarios

Generalmente, el Aprepitant es un medicamento bien tolerado por la mayoría de los pacientes, con una incidencia baja de síntomas. Cuando se presentan, suelen ser de intensidad leve a moderada. Los más reportados en la práctica clínica incluyen:

• Fatiga y astenia (debilidad generalizada o falta de energía).
• Cefalea (dolor de cabeza).
• Hipo.
• Trastornos del tránsito intestinal: Diarrea o constipación (estreñimiento).
• Dispepsia (indigestión), dolor abdominal y síntomas de gastritis.
• Anorexia (pérdida de apetito).
• Mareo.
• Episodios aislados de vómito y náusea (pese a su efecto antiemético).
• Deshidratación secundaria.

8. Efectos adversos

La vigilancia clínica debe centrarse en los eventos adversos de mayor gravedad, los cuales recaen fuertemente en su perfil de interacciones debido a su intenso metabolismo hepático. El Aprepitant actúa como un inhibidor moderado y también como inductor del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4):

• Interacciones medicamentosas clínicamente significativas (Riesgo de Aumento de Toxicidad): Puede elevar drástica y peligrosamente los niveles plasmáticos de fármacos quimioterapéuticos y otros medicamentos metabolizados por la vía del CYP3A4 si se administran de forma concomitante (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, etopósido, irinotecán, imatinib, vinblastina y vincristina).
• Interacción con Corticosteroides: Aumenta las concentraciones de glucocorticoides. Frecuentemente se requiere la reducción profiláctica de la dosis de corticosteroides coadministrados (por ejemplo, la dexametasona o la metilprednisolona pueden requerir una reducción de dosis de hasta el 50% de lo habitual).
• Interacción con Anticoagulantes: Altera los tiempos de coagulación; específicamente, disminuye el Índice Internacional Normalizado (INR) o Proporción Internacional Normalizada en pacientes anticoagulados que toman warfarina, requiriendo monitoreo estrecho.
• Disminución de eficacia farmacológica: Es capaz de disminuir clínicamente el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales orales y de la fluvastatina.
• Alteraciones hepáticas: Se ha documentado la elevación asintomática de las enzimas hepáticas (Alanina aminotransferasa (ALT) y Aspartato aminotransferasa (AST)).
• Alteraciones Cardíacas: Puede generar bradicardia (frecuencia cardíaca baja).
• Reacciones de hipersensibilidad (Raras pero graves): Reacciones anafilácticas, prurito, urticaria y, en casos excepcionales, Síndrome de Stevens-Johnson.
• CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS: Está estrictamente contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo. Además, está contraindicada su coadministración por riesgo de interacciones fatales relacionadas con la prolongación letal del intervalo QT cardíaco (arritmias) en pacientes que reciben cisaprida, pimozida, astemizol y terfenadina.

9. Toxicidad y manejo

Toxicidad: La información reportada sobre eventos de sobredosificación accidental o intencional con Aprepitant es limitada en la literatura. Sin embargo, en ensayos clínicos, dosis únicas de hasta 600 miligramos (mg) no han mostrado generar una toxicidad aguda que ponga en peligro la vida del paciente de forma inminente.

El cuadro clínico principal de una sobredosis se caracteriza predominantemente por exacerbaciones severas de sus efectos secundarios habituales, presentando: somnolencia severa, cefalea intensa y alteraciones gastrointestinales marcadas.

Manejo clínico:

• No existe un antídoto toxicológico específico para revertir los efectos del Aprepitant o el Fosaprepitant.
• El pilar del manejo de la toxicidad consiste en suspender inmediatamente la administración del medicamento.
• Se debe instituir un tratamiento puramente sintomático y brindar medidas de soporte vital básico (garantizar permeabilidad de la vía aérea, monitoreo continuo de signos vitales, electrocardiograma para vigilar el intervalo QT y observación clínica estricta).
• Nota de depuración: La hemodiálisis no es un método clínicamente efectivo para eliminar el fármaco del torrente sanguíneo en caso de urgencia. Esto se debe a su altísima tasa de unión a las proteínas plasmáticas (mayor al 99%).