Monografía farmacológica: Levonorgestrel con Etinilestradiol

En la práctica clínica, la prescripción de anticonceptivos orales combinados requiere un conocimiento farmacológico preciso. Esta monografía médica sobre el levonorgestrel con etinilestradiol está diseñada como una ficha de consulta rápida para médicos, detallando desde sus indicaciones y farmacocinética hasta su mecanismo de acción, dosis y manejo de toxicidad.

1. Nombre del medicamento, principales usos

Nombre del medicamento: Levonorgestrel con Etinilestradiol.

Principales usos: La indicación primaria de este fármaco es la anticoncepción oral combinada (prevención del embarazo). Adicionalmente, posee importantes usos clínicos secundarios (algunos fuera de etiqueta o derivados de su mecanismo de acción):

• Tratamiento de la dismenorrea primaria (menstruación dolorosa).
• Manejo de la menorragia (sangrado menstrual intenso).
• Regularización de los ciclos menstruales irregulares.
• Tratamiento y manejo de la endometriosis.
• Manejo clínico de los síntomas del Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP).
• Tratamiento del acné vulgar (de leve a moderado) e hirsutismo (crecimiento excesivo de vello) en mujeres que desean anticoncepción.
• Anticoncepción de urgencia (terapia postcoital, formulado únicamente con levonorgestrel a dosis altas en algunos casos, aunque entra en el espectro de la molécula).

2. Tipos

Los anticonceptivos orales combinados que utilizan esta fórmula se clasifican de acuerdo con la variación en la dosificación de sus componentes a lo largo del ciclo menstrual:

• Monofásicos: Todos los comprimidos activos del envase mantienen una dosificación constante y exacta de ambos componentes (estrógeno y progestina) durante todo el ciclo (por ejemplo, 21 días).
• Bifásicos: La dosis de uno o ambos componentes varía en dos fases distintas durante los primeros 21 días del ciclo.
• Trifásicos: Las concentraciones de levonorgestrel y etinilestradiol varían en tres fases a lo largo del ciclo de 21 días. El objetivo de este esquema es emular las fluctuaciones hormonales fisiológicas del ciclo menstrual natural.
• Polifásicos: Presentan múltiples variaciones de dosis a lo largo de la toma.
• De ciclo prolongado, extendido o continuo: Formulaciones diseñadas para administrarse de forma ininterrumpida durante periodos largos (por ejemplo, envases para 84 o 91 días). Su objetivo primordial es reducir la frecuencia anual de la hemorragia por deprivación (sangrado menstrual).

3. Tiempos

a) Tiempo de absorción: La absorción gastrointestinal de ambos compuestos es rápida y casi completa tras su administración por vía oral. El pico de concentración sérica o concentración plasmática máxima (Cmax) se alcanza en un intervalo de 1 a 5 horas. La biodisponibilidad del levonorgestrel es cercana al 100%, mientras que la del etinilestradiol es de aproximadamente un 45% debido a que experimenta un intenso metabolismo de primer paso hepático.

b) Vida media:

• Etinilestradiol: La vida media de eliminación terminal es variable al ser influenciada por su administración conjunta, con un rango de 10 a 27 horas (promedio reportado de 24 horas).
• Levonorgestrel: La semivida de eliminación terminal oscila entre las 24 y las 36 horas (con un promedio aproximado de 30 horas).

c) Tiempo de aclaramiento: El etinilestradiol tiene un aclaramiento plasmático aproximado de 2.3 a 7 mililitros por minuto por kilogramo de peso corporal. El metabolismo es fundamentalmente hepático, mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (principalmente la isoenzima CYP3A4). La eliminación se produce a través de la orina y las heces en forma de conjugados y metabolitos. El estado de equilibrio farmacocinético (estado estacionario) se alcanza tras aproximadamente una semana de toma continua.

4. Presentaciones y gramaje / 5. Dosis en adultos y niños

El uso de este medicamento en pacientes pediátricas (niñas en estadio prepuberal) está estrictamente contraindicado, ya que no tiene indicación clínica antes del establecimiento de la menarquia (primer episodio de sangrado menstrual).

Presentación	Composición (Gramaje)	Dosis en Adultos y Adolescentes (Post-menarquia)	Dosis en Niños (Pre-menarquia)
Comprimidos / Grageas Monofásicos (Caja con 21 o 28 unidades)	Levonorgestrel 0.10 miligramos + Etinilestradiol 0.02 miligramos O BIEN Levonorgestrel 0.15 miligramos + Etinilestradiol 0.03 miligramos	Tomar 1 comprimido diario por vía oral, preferentemente por la noche. Iniciar el 1° o 5º día del ciclo menstrual. Tomar durante 21 días seguidos de 7 días de descanso (o placebo). Siempre a la misma hora.	Totalmente contraindicado.
Comprimidos / Grageas Trifásicos (Caja con 21 o 28 unidades)	Fase 1 (6 días): 0.05 mg / 0.03 mg.Fase 2 (5 días): 0.075 mg / 0.04 mg.Fase 3 (10 días): 0.125 mg / 0.03 mg.	Tomar 1 comprimido diario por vía oral siguiendo el orden secuencial y colores del blíster, iniciando el día 1 de la menstruación. Al acabar los 21 activos, hacer 7 días de descanso (o placebo).	Totalmente contraindicado.
Combinación de Ciclo Extendido (Caja con 84 o 91 tabletas)	Levonorgestrel 0.15 miligramos + Etinilestradiol 0.03 miligramos (30 microgramos)	Tomar 1 comprimido diario por vía oral durante 84 días continuos, seguido de 7 días de comprimidos de placebo inactivo (cuando aparece la hemorragia por deprivación).	Totalmente contraindicado.
Anticoncepción de Urgencia (Ej. Plan B)	Levonorgestrel 0.75 miligramos (2 dosis) o 1.5 miligramos (1 dosis)	1.5 miligramos en una sola toma, O BIEN 0.75 miligramos cada 12 horas. Debe administrarse dentro de las 72 horas postcoito.	Totalmente contraindicado.

6. Mecanismo de acción

El fármaco actúa bloqueando el eje hipotálamo-hipófisis-ovario mediante un efecto sinérgico entre el estrógeno y el progestágeno, lo que resulta en:

• Inhibición de la ovulación: La combinación ejerce una retroalimentación negativa en el hipotálamo y la glándula hipófisis, suprimiendo la secreción de las gonadotropinas: la Hormona Foliculoestimulante (FSH) y la Hormona Luteinizante (LH). Esto inhibe el desarrollo del folículo ovárico e impide el pico preovulatorio de la Hormona Luteinizante (LH).
• Modificación del moco cervical: De forma accesoria a la anovulación, aumenta la viscosidad y el espesor del moco cervical, haciéndolo hostil e impermeable a la penetración y migración de los espermatozoides.
• Alteración endometrial: Produce cambios morfológicos y bioquímicos (atrofia) en el endometrio, reduciendo drásticamente las condiciones óptimas e impidiendo la nidación (implantación) de un óvulo fecundado.
• Alteración de la motilidad tubárica: Modifica la motilidad y la actividad secretora en las trompas de Falopio.

7. Efectos secundarios

Se trata de efectos no deseados comunes, generalmente de intensidad leve a moderada y que suelen ser transitorios durante los primeros ciclos de adaptación fisiológica:

• Gastrointestinales: Náuseas, episodios de vómito, dolor o calambres abdominales.
• Neurológicos y Psicológicos: Cefalalgia (dolor de cabeza de tipo tensional), cambios en el estado de ánimo, labilidad emocional (episodios de humor depresivo), nerviosismo o irritabilidad.
• Mamarios: Mastalgia (sensibilidad o dolor en las mamas) y aumento del tamaño mamario.
• Ginecológicos: Alteraciones temporales del patrón de sangrado como hemorragia intermenstrual (“spotting” o manchado), sangrado por disrupción en medio del ciclo, o ausencia del sangrado por abstinencia/deprivación.
• Metabólicos y Sistémicos: Edema (retención de líquidos leve) y fluctuaciones en el peso corporal (aumento o disminución).
• Dermatológicos: Cloasma (hiperpigmentación cutánea).

8. Efectos adversos

Son complicaciones patológicas graves que requieren vigilancia médica estrecha, pueden poner en riesgo la vida de la paciente o dejar secuelas, y exigen la suspensión inmediata del fármaco:

• Trastornos vasculares: Incremento significativo del riesgo de Tromboembolismo Venoso (TEV), presentándose como trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar.
• Trastornos cardiovasculares: Riesgo de tromboembolismo arterial (TEA) que predispone a infarto agudo de miocardio, accidentes isquémicos transitorios, evento vascular cerebral (isquémico o hemorrágico) y eventos de hipertensión arterial aguda severa.
• Patología hepatobiliar: Colelitiasis (formación de cálculos en la vesícula), ictericia colestásica y crecimiento de adenomas hepáticos (tumores benignos hepáticos que conllevan alto riesgo de ruptura y hemorragia intraabdominal).
• Neoplasias: Aumento discreto del riesgo de cáncer cervical (especialmente en uso prolongado mayor a 5 años) y una posible relación con el cáncer de mama (estadística aún controversial).
• Trastornos oculares: Empeoramiento crítico o pérdida de visión por trombosis retiniana, cambios en la curvatura de la córnea e intolerancia al uso de lentes de contacto.

9. Toxicidad y manejo

Toxicidad: La toxicidad aguda de este fármaco es extraordinariamente baja; las tomas masivas accidentales no reportan daños sistémicos graves a corto plazo.

• Aguda: Se manifiesta mediante síntomas gastrointestinales severos (náuseas persistentes y vómito). En mujeres y adolescentes, es altamente probable observar un episodio de hemorragia por deprivación (sangrado transvaginal irregular) pocos días después de la sobredosis.
• Crónica / Sistémica: Se manifiesta principalmente por alteraciones en la función hepática (elevación de enzimas transaminasas) y riesgo de un estado de hipercoagulabilidad.

Interacciones Farmacológicas: La administración simultánea con fármacos inductores enzimáticos (como la Rifampicina, Carbamazepina y Fenitoína) o ciertos antibióticos, aumenta el catabolismo hepático del anticonceptivo y disminuye su eficacia. Se debe utilizar un método de barrera adicional.

Manejo Clínico:

• Soporte general: No existe un antídoto específico para neutralizar las hormonas esteroideas. El manejo es ambulatorio o intrahospitalario, netamente sintomático y de soporte continuo. Se debe asegurar la correcta hidratación si existen episodios repetidos de vómito. No se requiere lavado gástrico rutinario salvo tomas extremadamente masivas atendidas en la primera hora de ingesta.
• Contraindicación absoluta: No utilizar en pacientes con antecedentes personales de tromboembolia, enfermedad cerebrovascular, cardiopatía isquémica, tumores hepáticos o cáncer de mama/endometrio.
• Monitoreo: Exige el seguimiento estricto de la presión arterial sistémica y de los perfiles lipídicos de la paciente.
• Criterios de Suspensión Inmediata: Interrumpir inmediatamente el tratamiento clínico ante la aparición de migraña focal de nueva aparición, trastornos visuales (como papiledema o pérdida visual) o cuadros de ictericia.